Effects of Genetic Polymorphisms on Pharmacokinetics of Metoprolol and Omeprazole in Koreans

Abstract

CYP2D6 및 CYP2C19의 유전적 다형성은 동양인과 서양인에서 차이가 있고, 약물대사에 중요한 요소로서 작용한다. 이에 본 연구에서는 CYP2D6*10 유전형과 메토프로롤의 약동학 및 CYP2C19 유전자 일배체형과 오메프라졸의 약동학의 상관성을 연구하고자 하였다. CYP2D6*10 유전형과 메토프로롤의 상관성을 평가하기 위하여 건강한 한국인 지원자 107명을 대상으로 CYP2D6 유전형을 분석하여 세 군(*1/*1, *1/*10 및 *10/*10)으로 구분하였다. 각 군에 주석산 메토프로롤 100 mg (베타록□)을 단회경구투약하고, 혈장 중 메토프롤롤과 α-히드록시메토프롤롤은 HPLC-FS 검출기를 이용한 동시 정량법으로 분석하였다. 메토프로롤과 α-히드록시메토프롤롤의 약동학적 파라메타 및 대사분율을 세 군간에 비교하였다. CYP2C19 일배체형과 오메프라졸의 상관성을 평가하기 위하여 150명의 건강한 한국인 지원자의 단일염기다형 및 일배체형을 분석하여 빈도가 0.1 이상인 세 개의 주요한 일배체형 (H1, H2, H3)을 발견하였다. H1/H1, H2/H2, H1/H2, H1/H3, H2/H3 군 (n=30)에 오메프라졸 40mg (로섹□)을 경구투약하고, 혈장 중 오메프라졸과 그 대사체인 5-히드록시오메프라졸, 오메프라졸 설폰을 HPLC-UV검출기를 이용하여 동시 정량하였다. 오메프라졸, 5-히드록시오메프라졸, 오메프라졸 설폰의 약동학적 파라메타 및 대사분율을 군간 비교하였다. CYP2D6*10/*10 군에서 메토프로롤 및 α-히드록시메토프롤롤의 AUC_(0)→_(∞), C_(max), 및 _(1/2)는 CYP2D6*1/*1 군보다 유의적인 차이를 나타내었다(p<0.05). 세 유전형군간의 대사분율 또한 유의적인 차이가 있었다(p<0.05). 또한, 오메프라졸의 AUC_(0)→_(∞) 및 -(1/2)는H2/H2 및 H2/H3군이 H1/H1군에 비해 유의적으로 크게 나타났다(p<0.05). H2/H2 및 H2/H3군에서 5-히드록시오메프라졸의 1/2는 H1/H1 군에 비해 유의적으로 길게 나타났다(p<0.05). 또한, 오메프라졸의 5-히드록시오메프라졸로의 대사분율은 다른 군보다 H2/H2 및 H2/H3 군에서 현저하게 높게 나타났다. 한국인에서 CYP2D6*10은 메토프로롤의 약동학에 영향을 끼친다는 것을 알 수 있었고, 추후 CYP2D6의 기질로 작용하는 이와 유사한 의약품의 약동학적 특성 예측에 활용될 것으로 기대된다. 또한, 한국인의 CYP2C19 일배체형에 따라 오메프라졸의 약동학에 차이가 있으므로 이를 느린 대사군 예측에 이용하여 유사약물의 약동학적 특성을 파악하는데 활용할 수 있을 것으로 사료된다.;CYP2D6 and CYP2C19 are clinically important in Koreans because of the relatively high incidence of poor metabolizers. The aim of this study was to investigate the effects of CYP2D6 or CYP2C19 genotypes on the pharmacokinetics of metoprolol or omeprazole in Koreans, respectively. For CYP2D6, one hundred and seven volunteers were recruited and grouped as CYP2D6*1 / *1, CYP2D6*1 / *10 and CYP2D6*10 / *10 according to their genotypes. Metoprolol tartrate 100 mg (Betaloc□) was administered orally once to each subject in these three groups (n = 6, 7 and 5, respectively). The pharmacokinetic parameters of metoprolol and its metabolite, α-hydroxymetoprolol, and the metabolic ratio for the three groups were estimated for comparison. For CYP2C19, we analyzed the single nucleotide polymorphisms and haplotypes of the CYP2C19 gene in 150 healthy Koreans and found three major (frequency > 0.1) haplotypes (H1, H2, and H3). Omeprazole 40 mg (Losec□) was administered to 30 subjects grouped as H1/H1, H2/H2, H1/H2, H1/H3, and H2/H3. The pharmacokinetics of omeprazole and its metabolites (5-hydroxyomeprazole and omeprazole sulfone) was analyzed. The area under the plasma concentration-time curve (AUC_(0)→_(∞)), the maximum plasma concentration (C_(max)) and the elimination half-life (T_(1/2)) of metoprolol and α-hydroxymetoprolol for the CYP2D6*10/*10 group were all significantly different from those of the CYP2D6*1 / *1 group (P < 0.05). The metabolic ratios of the three groups were also significantly different (P < 0.05). The area under the plasma concentration-time curve (AUC_(0)→_(∞)) and elimination half-life (T1/2) of omeprazole were significantly greater in the H2/H2 and H2/H3 groups than in the H1/H1 group (P < 0.05), while the metabolic ratios of omeprazole to 5-hydroxyomeprazole were markedly higher in the H2/H2 and H2/H3 groups than in other groups. The CYP2D6*10 allele and the CYP2C19 haplotypes altered the pharmacokinetics of metoprolol and omeprazole in Koreans, respectively. It could provide useful information to predict the pharmacokinetics of other drugs similarly metabolized by the CYP2D6 or CYP2C19 enzyme. In addition, CYP2C19 haplotyping method would be powerful tool in predicting the pharmacokinetics of omeprazole and other similar drugs.