Effects of Amines on Percutaneous Absorption of Alendronate

Abstract

알렌드로네이트는 bisphosphonate 계열의 약물 중 하나로 골다공증의 치료 및 예방을 위한 약물로 사용되고 있다. 알렌드로네이트의 경구 생체이용률은 2 % 이하이며, 상부의 위장관 점막에 국소자극을 일으키는 약물로 알려져 있다. 이러한 낮은 생체 흡수율을 향상시키고 위장관 부작용을 감소시키기 위해 대체경로로서 경피흡수제제 (TDS)로의 설계를 고려해보았다. 본 연구는 알렌드로네이트 용액 및 TDS의 투과에 미치는 아민류의 영향을 평가하고자 하였다. 각각 3, 6, 10 % 농도의monoethanolamine (MEA), diethanolamine (DEA), triethanolamine (TEA), diethylamine (DEYA) and triethylamine (TEYA)을 6 % caprylic acid를 포함하는 propylene glycol (PG)에 첨가하였다. 6 % caprylic acid를 포함하는 PG에서의 알렌드로네이트의 용해도는 10 % DEA를 첨가한 경우에 가장 크게 나타났으며 (2.79 mg/mL), 유수분배계수는 10 % TEA를 첨가했을 때 가장 크게 나타났다 (927.0 ± 161.2). 알렌드로네이트의 유수분배계수는 아민류를 첨가함에 따라 현저히 증가하였다. 알렌드로네이트의 포화 용액을 사용한 결과, 3 % TEA, TEYA와 10 % DEA, DEYA를 첨가한 경우 높은 투과속도를 나타내었으며, 투과속도와 겉보기투과상수는 직선의 상관관계를 나타내었다 (R2=0.930). 1 mg/mL용액에서, 10 % DEYA를 첨가하자 1.79 ± 0.283 μg/cm2/h의 가장 높은 수치를 나타내었다. 알렌드로네이트 용액의 투과에 미치는 아민류의 영향은 아민류의 종류와 그 농도에 따라 다르게 나타남을 알 수 있었다. 아민을 첨가하지 않은 6 % caprylic acid만을 포함하는 PG로 만든 TDS와 10 % MEA를 포함하는 TDS를 비교한 결과 가장 높은 증가율 (1.86)을 나타내었다. 알렌드로네이트 TDS로부터의 투과속도의 순서는 포화용액으로부터의 순서와 유사하게 나타났다. In vivo 시험에서 Ae_(∞) 와 Ae(t)는 경구제제와 TDS 제제사이에서 각각 다르게 나타났다 (P < 0.01 and P < 0.0001). 10 % MEA를 포함하는 TDS가 가장 높은 Ae∞를 나타내었으며 이는 경구제제와 아민류을 첨가하지 않은 TDS와 비교했을 때, 각각 2.7배, 2.2 배 증가한 수치였다. 이를 바탕으로 10 % MEA와 6 % caprylic acid를 포함하는 PG로 만들어진TDS가 알렌드로네이트의 새로운 투여제형으로 개발 가능할 것이다.;Alendronate is a potent bisphosphophate, which is used to treat and prevent osteoporosis. The oral bioavailability of alendronate is less than 2 %, and alendronate is well known to exhibit esophageal toxicity. To improve the poor absorption and avoid the gastrointestinal tract adverse effects, transdermal delivery system (TDS) could be considered as an alternative route. The aim of this study was to examine the effects of amines on the permeation of alendronate using solution formulation and pressure-sensitive adhesive (PSA) TDS. Monoethanolamine (MEA), diethanolamine (DEA), triethanolamine (TEA), diethylamine (DEYA) and triethylamine (TEYA) at concentrations of 3, 6 and 10 % were added to propylene glycol (PG) containing 6 % caprylic acid. The solubility of alendronate in PG with 6 % caprylic acid containing 10 % DEA was the highest, which was 2.79 mg/mL, and the maximum partition coefficient was 927.0 ± 161.2 in PG containing 10 % TEA. The partition coefficient was dramatically increased by adding amines, compared to no amine (PG containing 6 % caprylic acid only). When using saturated solution formulation, TEA and TEYA at 3 % concentration and DEA and DEYA at 10 % concentration showed high permeation rates, which were 8.20 ± 0.802, 4.72 ± 0.812, 4.82 ± 0.100, and 7.37 ± 0.182 μg/cm2/h, respectively. There was a linear relationship between permeation flux and apparent permeation coefficient when saturated solution was used. The maximum permeation flux (μg/cm2/h) from 1 mg/mL solution was obtained with the addition of 10 % DEYA, which was 1.79 ± 0.283, followed by 10 % TEYA (1.72 ± 0.716). The effects of amines on permeation of alendronate solution varied depending on amine and its concentrations. The highest enhancement factor of 1.86 was attained with alendronate PSA TDS containing 10 % MEA compared to no amine. The order of alendronate permeation rates from PSA TDS was similar to that from saturated solution formulations. In the in vivo study, the Ae_(∞) and Ae(t) differed among TDS and oral delivery significantly (P < 0.01 and P < 0.0001, respectively). The TDS containing 10 % MEA showed the highest Ae∞ (19.5 ± 6.93 μg) which was 2.7 and 2.2 fold, compare to oral and no amine administration, respectively. Based on the results, TDS with 10 % MEA in PG containing 6 % caprylic acid could be a good candidate for the alendronate TDS.