Synthesis of Next-generation Nucleosides as Potential Antiviral Agents

Abstract

The 2',3'-dideoxynucleosides, potent and selective agents to treat AIDS, are inhibitors of HIV reverse transcriptase (HIVRT). In order to increase this antiviral and antitumor activity, the 4' position of nucleoside was converted to carbon as 4'-carbonucleosides and to sulfur as 4'-thionucleosides. Now, for the further development of new template, 4'-selenonuceosides were synthesized. D-4-seleno sugar analogue (22) and L-4-seleno sugar analogue (36) were synthesized from D-glutamic acid and L-glutamic acid by respectively 6 steps. Novel 4'-selenonucleosides were developed from these sugars via Pummerer-type condensation as a key step. Pummerer-type condensation between D-4-seleno sugar analogue (22) and N4-benzoyl-cytosine gave D-4'-selenocytidine (11). Same reaction with thymine gave D-4'-selenothymidine (12) and that with uracil gave D-4'-selenouridine (13). Furthermore, L-series (14-16) were also synthesized from L-4-seleno sugar analogue (36). The new era in nucleoside, nucleotide, and nucleic acids chemistry will open up.;뉴크레오사이드 유도체는 다양한 생리활성을 나타내 항암, 항바이러스제로 개발되어 오고 있다. 고유 핵산구조를 단순 변형한 구조인 AZT는 HIVRT의 길항제로서 AIDS에 높은 선택성을 가진 치료제이다. 이를 기반으로 5원환당의 4' 위치 산소 원자를 유황 혹은 탄소로 치환한 물질이 많이 연구 중이며, 이 역시 우수한 항 AIDS 작용을 나타내었다. 이에 우리는 새로운 구조를 함유한 뉴크레오사이드의 개발을 위해, 5원환당의 산소 원자를 셀레늄으로 치환하였다. D-glutamic acid 와 L-glutamic acid로부터 6단계의 화학 반응을 거쳐, 각각 D-4-seleno sugar analogue (22) 와 L-4-seleno sugar analogue (36) 를 합성하였다. 이로부터 key step인 Pummerer-type condensation을 거쳐, D-4'-selenocytidine (11) 와 D-4'-selenothymidine (12), D-4’-selenouridine (13) 의 D-series를 합성하였고, L-series (14, 15, 16) 또한 합성하였다. 이 연구를 통해, 새로운 모핵인 셀레늄을 도입한 4'-selenonucleoside 및 이와 관련된 변형 핵산의 가능성이 기대되어진다.