산발성 자궁내막양 자궁내막선암에서 현미부수체 불안정성(Microsatellite Instability)과 hMLH1, hMSH2, Bax의 발현에 관한 연구

Abstract

DNA mismatch repair(MMR) 유전자는 인체내의 유전자 결함을 인지하고 교정하는 유전자로, 이러한 MMR 유전자에 돌연변이가 발생하면현미부수체(microsatellite) 라고 하는 10-100개 염기쌍 길이의 DNA염기 서열이 불안정한 상태가 되어 현미부수체 불안정성(microsatellite instability: MSI)이 발생한다. 이는 유전체 전반에 광범위하게 분포하고 있고, 유전성 암의 발암과정에 관여하는 것으로 생각된다. 가족성 비용종성 대장암 가계에서 발생한 자궁내막선암의 현미부수체 불안정성은 대부분 MMR 유전자인 hMLH1혹은 hMSH2의 돌연변이에 의한 것이며, 이러한 현미부수체 불안정성으로 인하여 단백질 합성이 저해되는 표적유전자로는 Bax, TGF-βRII 등이 있다. 최근에는 산발성(sporadic) 고형암에서도 현미부수체 불안정성 에 관한 연구가 활발히 되고 있다. 본 연구는 1998년 3월부터 2002년 6월까지 이대목동병원 산부인과에서 산발성 자궁내막양 자궁내막선암으로 진단된 30명의 환자를 대상으로 하였다. 현미부수체 불안정성을 검출하기 위해 5개의 표준 현미부수체 표지자에 대한시발체를 이용하여 중합효소연쇄반응 검사를 시행하였다. hMLH1, hMSH2 및 Bax 단백의 발현은 면역조직화학 염색 이용하여 발현 정도를 판정하였다. 또한 현미부수체 불안정성과hMLH1, hMSH2, Bax의 발현이 자궁내막선암의 임상 및 병리학적 인자(clinico- pathologic factors)와 어떠한 연관성이 있는지를 알아보고자 하였다. 본 연구의 결과는 다음과 같다. 1. 산발성 자궁내막양 자궁내막선암에서 고빈도 현미부수체 불안정성(MSI-H)은 30%(9/30), 저빈도 현미부수체 불안정성 (MSI-L)은 한 예도 없었으며, 현미부수체 안정(MSS)은 70%(21/30)에서 관찰되었다. 2. hMLH1, hMSH2, Bax 발현은 각각 56.7%(17/30), 46.7% (14/30), 43.0% (13/ 30)에서 소실됨을 보였다. 3. hMLH1과 hMSH2 그리고 Bax 단백의 발현 소실은 현미부수체 불안정성과 모두 유의한 상관관계를 보였다(p<0.05). 4. 현미부수체 불안정성은 자궁내막선암의 임상및 병리학 인자안 병기, 조직학적 등급, 림프혈관계 침범, 자궁 근층 침범 등과 상관관계가 없었으나(p>0.05), hMLH1은 조직학적 등급 및 림프혈관계 침범과 통계적으로 유의한 상관관계를 보였다(p<0.05). hMSH2 와 Bax는 자궁내막선암의 임상 및 병리학적 인자와 상관관계가 없었다(p>0.05). 이상의 결과로 볼 때, 현미부수체 불안정성은 hMLH1, hMSH2 및 Bax 유전자의 변이와 상관관계가 있음을 알 수 있었다. 결론적으로 현미부수체 불안정성과 hMLH1, hMSH2 그리고 Bax 유전자 변이는 산발성 자궁내막양 자궁내막선암의 분자유전학적 발암기전에 중요한 역할을 할 것으로 생각된다. 또한 hMLH1 유전자의 변이는 자궁내막선암의 새로운 예후인자로서의 가능성을 보였다. ;Microsatellite instability (MSI) due to replication errors occurs frequently in endometrioid endometrial adenocarcinoma. The lack of protein expression of the mismatch repair(MMR) genes is associated with functional inactivation from them. Lost expression of MMR genes leads to the accumulation of replication errors, which are responsible for further mutations in genes with microsatellite sequence in their coding region, such as Bax. We aimed to assess the incidence and clinicopathologic significance of MSI and to analyze the loss of protein expression of hMLH1, hMSH2 and Bax gene in endometrioid endometrial adenocarcinoma. In this study, a total of 30 patients with pure endometrioid type of endometrial adenocarcinoma were examined. MSI analysis was done using five polymorphicmarkers (BAT26, D5S346, BAT25, D17S250, D2S123) and the protein expression of hMLH1, hMSH2 and Bax genewas determined using immunohistochemical staining. The results were as follows; 1. MSI-H was detected in 30% (9/30) of endometrioid endometrial adenocarcinoma. 2. There was a significant correlation between MSI status andloss of hMLH1, hMSH2 and Bax expression (p<0.05). 3. No significant association was found between MSI status and clinicopathologic factors, such as age, grade, stage, depth of myometrial invasion, lymphvascular space invasion, lymph node involvement and peritoneal cytology(p>0.05). But there were significant correlations between loss of protein expression of hMLH1 and histological grade and lymphvascular space invasion of endometrial adenocarcinoma(p<0.05). No significant association was found between hMSH2, Bax and clinicopathologic factors, such as age, grade, stage, depth of myometrial invasion, lymphvascular space invasion, lymph node involvement and peritoneal cytology (p>0.05). According to the results, MSI and loss of protein expression of hMLH1, hMSH2 and Bax could be associated with the pathogenesis of sporadic endometrioid endometrial adenocarcinoma. In addition, hMLH1 might have a role as a prognostic parameter. Further prospective study with a large number of cases is needed in future.