인도메타신의 Self-emulsifying drug delivery system

Abstract

Self-Emulsifying Drug Delivery System(SEDDS)은 oil과 surfactant의 혼합물로 생체내에 투여되었을 때 생체내의 수상에서 빠르게 유화되어 o/w형 emulsion으로 형성되는 Self-Emulsifying System(SES)을 이용한 약물 송달 방법으로 지용성 또는 물에 난용성인 약물을 가용화시키고 흡수를 증가시켜 생체내 이용율을 높일 수 있는 제형으로 보고되고 있다. 본 연구에서는 비 steroid성 소염, 진통약의 하나로써 여러 염증성 질병, 류마티스성 관절염, 통풍 등의 치료에 사용되는 난용성 약물로 다른 항염증제들과 마찬가지로 위장관출혈 및 궤양, 식용감퇴, 두통, 현기증 등을 포함한 부작용이 심한 약물인 Indomethacin(IDM)을 모델 약물로 선택하여 이러한 부작용을 최소화하고 위장에서의 직접작용을 방지하며 또한 약물의 용해도를 높이고 흡수를 촉진하여 생체내 이용률을 높이기 위한 제형으로 SEDDS를 제조하였다. SEDDS제조에 있어 유상으로는 불포화 지방산의 ester화합물인 ethyloleate(EO)를 이용하고 계면활성제로는 비교적 독성이 적은 비 이온성 계면활성제인 Tween 85를 이용하여 SEDDS를 제조하고 방출 실험 및 rat을 이용한 경구와 직장으로 투여후의 약물의 생체내 거동과 pharmacokinetic parameter등을 관찰하였다. 또한 경구투여에 의한 위궤양 형성 정도 및 좌제 투여에 의한 직장 점막 자극성 실험을 통하여 난용성 약물인 IDM을 SEDDS로 제조하여 경구뿐 아니라 좌제로의 이용 가능성에 대해 비교 검토 하였다. 방출 실험 결과 IDM 분말에 비해 SEDDS의 경우 방출이 증가하였다. 즉, IDM 분말의 t_50%은 약 24시간인데 비해 SEDDS의 t_50%은 약 5시간 30분으로 방출이 4.4배 빨랐다. 또 경구 투여 및 직장으로의 투여시에 약물 분말을 투여한 경우보다 SEDDS를 제조하여 투여한 결과 약물의 흡수가 증가되어 생체내 이용률이 경구투여의 경우는 47.81%에서 63.12%로 약 1.3배, 좌제 투여의 경우에는 51.49%에서 72.53%로 약 1.4배 유의적으로 증가하였다. 또한 경구투여에 의한 위궤양 형성 실험 결과 약물의 위점막에 대한 직접작용을 감소시켜 궤양 형성 정도를 감소시켰다. 위와 같은 결과로부터 난용성 약물인 IDM을 SEDDS를 제조하여 경구 및 직장으로 투여시 약물의 흡수를 촉진시켜 생체내 이용율을 높일 수 있는 유효한 drug delivery system이 될 수 있음을 구명하였다.

주요어: Self-Emulsifying Drug Delivery System, 난용성 약물, 가용화, 생체내 이용률, 인도메타신, Ethyl Oleate, Tween 85 ; Self-emulsifying drug delivery system(SEDDS) is a mixture of oil and surfactant which is expected to self-emulsify rapidly in the aqueous contents of the stomach and to form oil-in-water emulsion and is recently being used for improving drug dissolution and absorption. The poorly water soluble drug, Indomehacin(IDM) is used as model drug and which is a nonsteroidal,antiinflammatory agent that is used for the treatment of rheumatoid arthritis, ankylosing spondolytis and osteoarthritis. When administered, indomethacin can produce gastrointestinal side effects including irritancy and can cause ulceration of the stomach and intestine. For the purpose of minimizing irritancy which can be caused by contact between bulk drug substance and gut wall and improving absorption and enhancing bioavilability of drug, SEDDS was prepared. In the present study, unsaturated fatty acid, Ethyl Oleate(EO), and a nonionic surfactant, Tween 85, were used to formulated a SEDDS for indomethacin. By observing of phase separation and measuring the particle size using dynamic light scattering method, the optimized SEDDS was prepared. The SEDDS of IDM was administrated intravenously, orally and rectally to rats and the phamacokinetic parameters were compared. And ulcerogenic activity and irritative effect on rectal mucosa were observed. An optimized formulation was consisted of 30%(w/w) surfactant, 70%(w/w) oil. In vitro dissolution test on the SEDDS showed that the t_50% of powder and SEDDS were about 24 hour and 5.5 hour respectively. The bioavilability of IDM-SEDDS following oral administration was significantly higher 1.3 times than IDM-MC suspension and was significantly higher 1.4times than IDM powder following rectal administration. The gastric ulceration of IDM was reduced by SEDDS and SEDDS had a slight rectal mucosa irritation effect but was similar extent of rectal irritation with commercial suppository bases. In conclusion, SEDDS might be a useful drug delivery system to improve dissolution rate and bioavilability of poorly water soluble of lipophilic drug by oral and rectal administration.

Key Ward: Self-Emulsifying Drug Delivery System, poorly water soluble drug, Indomethacin, Ethyl Oleate, Tween 85, bioavilability