불소화합물에 의한 신장기능의 저해 기전

Abstract

Methoxyflurane, enflurane 등 불소화합물 마취제 사용에 따른 부작용 중 대표적인 것으로 신장기능의 저해를 들 수 있는데, 이는 이들 마취제가 체내에서 대사되어 생성되는 불소이온(F^- )의 신독성(nephrotoxicity) 때문인 것으로 알려져 있으나 그 기전은 아직 명확히 밝혀진 바 없다. 따라서 본 연구에서는 실험동물에 NaF를 주사하여 신독성을 유발한 후 각종 신장기능을 조사하여 F^-의 신독성 기전을 밝히려 하였다. 실험동물로는 체중 200-250g의 흰쥐(Fischer 344)를 사용하였으며, 실험군과 대조군으로 나누어 하루에 2회씩 체중당 300μmoles/kg의 NaF를 5일간 피하주사하여 신독성을 유발하였으며 대조군에게는 동량의 생리식염수를 주사하였다. 2-3일 간격으로 각군의 동물을 metabolic cage에 넣고 24시간 뇨를 채취하였으며, 미동맥 및 심장으로부터 혈액을 채취한 후 요 및 혈장 시료중의 Na^+, K^+, 삼투질, creatinine, 요소 및 Li^+농도를 각기 측정한 후 이들 물질의 요중배설량 및 clearance를 산출하였다. 신장기능검사가 끝난 후 신장조직의 Na^+, K^+ 및 요소함량을 측정하고 동시에 산소소모능 및 Na^+, K^+ - ATPase 활성도를 조사하여 다음과 같은 결과를 얻었다. 1. NaF 처치후 심한 체중감소가 일어나 탈수현상이 유발됨을 나타내었다. 2. NaF 처치후 혈장내 Na^+, K^+, 요소 및 삼투질농도가 증가하였다. 3. NaF 처치후 사구체여과율(Ccr)은 감소하였으나 요배설량은 현저히 증가하고 요삼투질농도는 감소하여 F^-에 의한 전형적인 다뇨증(polyuria) 및 요농축능의 감소현상을 나타내었다. 4. NaF 처치후 free water의 재흡수량은 감소하였으며, Na^+ 및 K^+의 배설량은 증가하여 신세뇨관에서 물 및 전해질재흡수가 모두 감소되었다. 5. Lithium clearance법으로 측정한 근위세뇨관 및 distal nephron의 Na^+ 재흡수량(절대량 및 분율)은 NaF 처치후 심하게 감소되었다. 6. NaF 처치후 신피질조직의 산소소모능 및 Na^+, K^+ - ATPase 활성도가 모두 감소되어 근위세뇨관의 능동적 Na^+ 운반능이 감소됨을 나타내었다. 7. NaF 처치후 신피질조직의 Na^+ 및 요소농도가 심하게 감소되어 수질조직의 삼투질농도가 떨어짐을 보였으며 외측수질의 Na^+, K^+ - ATPase 활성도가 억제되어 countercurrent multiplication system에 변화가 있음을 나타내었다. 이상과 같은 성적으로 미루어 보아 NaF에 의한 다뇨증 및 요농축능의 감소현상은 주로 헨레고리 상행각의 Na^+ 펌프억제에 의한 countercurrent multiplication system의 기능저해로 원위세뇨관 및 집합관으로부터 물의 재흡수가 감소되기 때문이며, natriuresis 및 kaliuresis 현상은 근위세뇨관 및 헨레고리 상행각의 Na^+ 펌프저해에 의해 나타나는 것으로 사료된다. ; One of the major side effects of using fluorinated anesthetics, such as methoxyflurane and enflurane, is a nephrotoxicity, induced by inorganic fluoride (F^- ), a metabolic endproduct of the anesthetics. Numerous studies in humans and experimental animals have documented that the F^- nephrotoxicity is characterized by a polyuria with negative fluid balance, ADH-resistant hyposthenuria, serum hypernatremia, hyperosmolality, increased BUN, and elevated serum creatinine and uric acid levels. The mechanisms with which fluoride ion induces such changes have never been systematically explored. The present study was, therefore, undertaken to elucidate the mechanism of the polyuria and the hyposthenuria. Adult Fischer 344 rats (200-250g) of either sex were used as experimental animals. Nephrotoxicity was induced by subcutaneousely injecting NaF at a dose of 300μmoles/kg b.i.d. for 5 days. Saline was injected as the control. At 2-3 day intervals, renal functions were tested, and renal tissue solute contents and Na^+, K^+ - ATPase activity were determined. The results are summarized as follows: 1. The NaF treatment resulted in a progressive reduction of body weight, suggesting that the animal underwent a negative fluid balance. 2. The NaF treatment induced a significant rise in plasma Na^+, K^+ and urea concentrations and osmolality. 3. Despite a significant fall in GFR, the urine flow increased drastically and the urine osmolality decreased markedly in NaF-treated animals, showing a typical polyuria and hyposthenuria. 4. The tubular free water reabsorption was markedly inhibited and the Na^+ and K^+ excretions were significantly elevated in NaF-treated animals. 5. Lithium clearance study indicated that the Na^+ reabsorption (absolute and fractional) was declined in both the proximal and distal nephron of NaF-treated animals. 6. The oxygen consumption and the Na^+, K^+ - ATPase activity of the renal cortical tissue isolated from NaF-treated animals were significantly lower than those of control animals. 7. The renal medullary Na^+ and urea contents and the Na^+, K^+ - ATPase activity were significantly reduced in NaF-treated animals. These results indicate that 1) the polyuria and the hyposthenuria in NaF-treated animals are mainly attributed to an impairment of the Na^+ pump system in the ascending Henle s loop, and a consequent alteration of the countercurrent multiplication system; 2) the natriuresis and kaliuresis induced by fluoride are primarily associated with an inhibition of active Na^+ reabsorption in the proximal as well as distal nephron.