흰쥐에서 100% 산소 전처치가 폐의 산소중독증에 미치는 영향

Abstract

고농도의 산소흡입은 폐포-폐모세혈관 장벽에 점진적 손상을 초래하고 폐모세혈관의 투과성이 증가되어 폐수종, 무기폐가 생기고 만성으로 진행시에는 폐실질의 섬유화가 초래되어 폐의 유tns도가 감소하게 되는데 이를 폐의 산소중독증이라 한다. 최근 성인성 호흡곤란 증후군(adult respiratory distress syndrome : ARDS)처럼 호흡관리 분야에서 산소 요법이 장기간 요구되는 경우가 증가됨에 따라 폐의 산소중독증은 임상적으로 심각한 문제를 초래하게 되었다. 산소중독증은 신생아에서의 수정체후부 섬유증식증(retrolental fibroplasia)과 만성 폐쇄성 폐질환에서의 저환기증을 제외하면 대부분의 경우는 폐의 병변이 주증상이다. 그러나 이러한 병변은 인체에서는 연구가 불가능하며 오직 동물실험을 통해서만 연구가 가능하다. 이미 각종동물실험을 통해 폐의 산소중독증의 기전은 superoxide 기가 독성을 유발한다고 하였으며 그 외에 호중구(neutrophil)등이 관여할 수 있다고 하였고, 그 병변은 비특이적이긴 하지만 급성삼출성변화와 만성증식성 변화가 폐에 생길 수 있다는 사실이 증명되었다. 폐의 산소중독증을 줄이거나 예방하는 방법으로는 각종 약제의 사용이나 고농도 혹은 저 농도 산소의 전처치, 간헐적 산소투여법등 여러 방법들이 시도되고 있으나 현재까지 임상적용에 확실한 방법은 없다. 본 연구자는 중환자실에서 개심술 전에 상태가 악화되는 등의 이유로 이미 고농도 산소요법을 받던 화자들이 개심술 후에 더욱 긴 생명을 유지하는 경우를 많이 경험하였기에, 폐의 산소중독증을 줄이는 방법의 하나로 미리 100% 산소에 2일간 적응시킨 후 1일 경과하고 나서 다시 고농도인 100% 산소에 노출시킬 때 생기는 폐의 산소중독증의 변화를 보고자 본 연구를 시행하였다. 흰쥐(Wistar rat) 80마리를 16마리씩 5군으로 나누어 I군은 대기 흡입군, II군부터 V 군은 100% 산소로 2일간 전처치한 군이었으며 II 군은 전처치 후 1일간 대기 흡입군, III, IV, V군은 II 군과 같은 처치 후 다시 100% 산소를 1일, 3일, 5일간 흡입시킨 군이었다. 이러한 조건에 노출시킨 후 각군은 다시 8마리씩 두개의 소군으로 나누어 한 소군은 폐의 `^125 I-albumin 누출정도, 폐의 건습무게, 혈액중의 superoxide dismutase(SOD) 측정등에 사용하였고, 다른 한 소군은 기관지 폐포세척(bronchoalveloar lavage : BAL)을 시행하여 BAL액 중의 각종 화학성분 검사, 혈장단백 및 흉곽폐의 유순도(C_LT)검사에 이용하였다. 본 연구에서 동물의 체중은 V군에서 타군에 비해 감소하였는데 이는 폐병변에 수반된 동물들의 식욕부진 현상의 결과로 믿어진다. 대부분의 동물들은 생존하였으나 단지 V군에서만 2례가 사망하여 12.5%의 사망률을 보였다. 100% 산소처치를 하지 않은 타 연구들에서는 보통 48시간이 지나면 사망하는 것으로 되어 있는데 본 연구는 일단 생존율 증가현상만을 보아서도 2일간의 100% 산소 전처치가 그 이후 수반되는 100% 산소노출에 대해 저항력을 증가 시켜준 결과라고 할 수 있겠다. 습폐나 건폐무게가 IV, V군에서 모두 증가하였음은 급성삼출성 변화와 만성증식성 변화가 두군데서 모두 공존함을 뜻하며, 이러한 이유로 인해 급성호흡부전에 의한 둥물의 사망률이 감소되었다고 보며 따라서 습폐/건폐 무게비는 전 실험군에서 유의한 변화가 없었다. `^125 I-알부민 누출율 또한 IV, V군에서만 증가하였고 이는 습폐, 건폐 무게 증가와 일맥상통하는 결과이다. 폐의 유순도는 특히 흡기시 II-V군이 감소하였으나 군간의 차이는 없었고, 호기시에는 별 변화가 없었다. 적혈구내 SOD 활성도는 군간 차이가 없었다. BAL 액내의 알부민은 II-V군 모두 증가하였으며, BAL액/혈장의 알부민 비율도 II,III, IV, V군에서 모두 증가하였다. V군의 변화는 II, III, IV군에 비해서도 유의한 증가를 보였다. LDH는 IV, V군에서, alkaline phosphatase는 IV군에서만 증가하였다. `^125 I-알부민 누출, 습폐무게, 건폐무게는 IV, V군 상호간에 별차이가 없어 산소중독의 정도가 3일 후에는 별로 심화되는 것 같지 않게 보이나 BAL액/혈장 알부민 비율, 실험동물의 체중 등이 IV, V군 간에 차이가 나는 것으로 보아 산소노출 일 수가 많을수록 폐의 산소중독증은 더 심해 질 수 있음을 암시하다. 전술한 모든 결과를 종합해 볼 때 2일간의 100% 산소 전처치는 흰쥐에서 폐의 산소중독증의 발현속도를 둔화시키고 병변의 정도를 약화시키는 등 폐의 산소중독증에 대해 내성(tolerance)을 유발할 수 있다고 믿어진다. 이러한 내성 발생의 기전으로 폐조직내에 항산화효소들(antioxidants)인 superoxide dismutase(SOD), catalase, glutathione peroxidase, glutathione reductase등의 상화학적 검사가 수반되어야 하겠다.;Prolonged exposure to hyperoxia has been associated with progressive injury to the alveolar-capillary membrane, leading to increased alveolar and pulmonary vascular permeability, pulmonary edema, atelectasis, and eventual death from hypoxemia, hypercapnia and/or metabolic acidemia. In the acute response to oxygen toxicity, there is considerable variation in the duration and extent of the exudative and proliferative plases. Rats manifest and exudative phase. Similar considerations apply to the development of chronic oxygen toxicity, which may be induced either by intermittent exposure to high partial pressure of oxygen or by chronic exposure to intermediate concentrations. It should be emphasized that many of the changes of pulmonary oxygen toxicity are non-specific. Thus, septal edema, hyaline membranes and hyperplasia of alveolar lining cells may be produced by radiation, nitrogen oxide, pneumonia and cytotoxic drugs. The mechanism of oxygen toxicity at the molecular level is now generally attributed to oxygen free-radical reactions with cellular component. These oxygen free-radicals are products of normal cellular oxidation-reduction process. Susceptibility of animals to oxygen-induced lung injury varies widely among species, which might be base on differences in metabolic rate. Several constitutional and environmental factors best explored experimentally are metabolic, diet, medications and chemicals, and prior exposure to hyperoxia or hypoxia. Many animal models of increased oxygen tolerance have been investigated, but to date no clinically useful means of reducing oxygen-induced lung injury in human exists. To this point, this study was designed to study the effect of previous exposure to 100% oxygen on the pulmonary oxygen toxicity during the following exposure to 100% oxygen. Eighty female Wistar rats were partitioned into five groups(n=16 for each group) : Gr. 1 is control exposed to room air: Gr. II breathed 100% O_2 for 2 days and room air for 1 day; Gr. III, IV and V breathed 100% O_2 for 2 days, room air for 1 day, and then each group was exposed to 100% O_2 for 1, 3 and 5 days, respectively. All groups were partitioned into 2 sub-groups (n=8 for each subgroup): One sub-group for studing `^125 I-albumin flux ratio, superoxide dismutase(SOD) activity in blood, and lung and body weight; the other sub-group for studing lung-thorax compliance, and analyzing bonchoalveolar lavage(BAL) fluid. Only two rats in Gr. V were dead. Body weight was significantly lower(p<0.05) in Gr. V compared to the other groups. Percent lung weight of total body weight for wet and dry lungs in Gr. IV and V were higher(p<0.05) than those in Gr. I, II and III. In contrast, mean wet lung/dry kung ration were not changed in each group. Inflation lung-thorax compliances were lower (p<0.05) in Gr. II, III, Iv and V, bur deflation lung-thorax compliances were not changed. `^125 I-albumin flux ratio was greater(p<0.05) in Gr. IV and V than those in Gr. I, II and III. Albumin concentrations in BAL was increased in Gr. II, III, IV and V. Lactic dehydrogenase(LDH) was greater (p<0.05) only in Gr. IV and V. Alkaline phosphatase was increased (p<0.05) only in group IV. Dry lung and wet lung weights were increased and body weight were decreased proportionally to the increase in `^125 I-albumin flux ratio. This study suggested that pre-treatment with 100% oxygen for 2 days and exposure to room air for 1 day increased survival rate and tolerance to pulmonary oxygen toxicity in the following exposure to high concentration of oxygen. The mechanisms of increased tolerance should be searched in the further biochemical studies, including anti-oxidant enzyme systems.