항암표적치료제로서의 티로신 키나아제 저해제의 개발 현황 및 전망

Abstract

점차 증가하는 암 발생율에 발 맞추어 2000년 이후 438건의 항암제가 식품의약품안전청의 허가를 받았다. 그러나 세포독성 항암제의 증가세는 정체되었고 표적항암제, 그 중에서도 티로신 키나아제 저해제에 대한 임상시험 및 연구, 개발이 증가하고 있다. 티로신 키나아제 저해제는 만성 골수성 백혈병 치료제인 imatinib의 등장이 성공적으로 이루어지면서 주목 받기 시작했다. 암세포의 발생과 증식에는 여러 유전자 및 단백질이 관여하는데, 많은 티로신 키나아제 저해제가 이러한 유전자 및 단백질을 표적으로 하여 티로신 키나아제를 억제한다. 만성 골수성 백혈병에는 Abelson 티로신 키나아제를 억제하는 imatinib을 비롯하여 제2세대 약물인 dasatinib과 nilotinib이 개발되었고, 제3세대 약물인 bosutinib, bafetinib 등이 임상시험 중이다. 표피생성인자수용체의 티로신 키나아제 저해제로는 gefitinib과 erlotinib이 사용되고 있고, 내성 발현의 문제를 해결하기 위해 비가역적 저해제인 neratinib과 afatinib이 개발되었다. 이 외에 HER2 저해제인 lapatinib과 VEGFR 등 혈관생성 관련 인자의 저해제인 sorafenib, sunitinib, vandetanib 등이 허가를 받아 사용되고 있다. 우리나라에서는 2003년부터 총 11개 성분이 허가를 받았다. 표적항암치료를 위해 사용되는 티로신 키나아제 저해제는 약물 투여 후 돌연변이가 일어나 획득 내성이 생기는 문제가 있다. 티로신 키나아제 저해제도 다른 항암제와 마찬가지로 독성이 나타나지만, 현재까지의 자료로는 심각한 부작용은 드물고 대부분 관리가 가능한 수준이다. 또한 티로신 키나아제 저해제는 투여 중에 감수성에 변화가 생길 수 있어 치료방법을 변경하는 경우가 생길 수 있다. 앞으로 티로신 키나아제 저해제는 돌연변이의 특징이나 적합한 biomarker를 통해서 표적치료의 반응을 예측하여 선택하게 될 것이다. 또한 종양 특이적인 유전자 및 돌연변이에 대한 연구와 내성에 대한 다양한 분석을 통해 새로운 약물 요법 및 치료 표적을 도출해낼 수 있을 것이다. 현재 국내 허가 신약 중에서 radotinib을 주성분으로 하는 슈펙트?? 대한 다국적 임상시험을 진행하고 있다. 앞으로 유전체 및 전사체에 관한 분석 및 연구 방법이 발전함에 따라 환자 맞춤형 티로신 키나아제 저해제를 개발 및 선택하여 투여할 수 있게 될 것이라 사료된다.;Since 2000, 438 anti-cancer drugs have got the approval from Korea Food & Drug Administration reflecting the increasing cancer incidence rate. However, the increase rate of new cytotoxic anticancer drugs has slowed while the clinical studies, researches and developments of targeted therapy, especially tyrosine kinase inhibitors (TKI), have been increasing. The huge success of imatinib for chronic myeloid leukemia (CML) drew attention to small molecule TKI. Various TKIs inhibit tyrosine kinase targeting the oncogenes and proteins related to the proliferation of cancer cells. Dasatinib and nilotinib, the second generation drug, as well as imatinib, which inhibit Abelson tyrosine kinase for CML were developed, and the third generation inhibitors such as bosutinib and bafetinib are in the clinical trial. Gefitinib and erlotinib are used as TKIs for epidermal growth factor receptor and irreversible inhibitors such as neratinib and afatinib were developed to overcome resistance. Besides, lapatinib, a human epidermal growth factor receptor 2 inhibitor, and inhibitors against angiogenesis factors like sorafenib, sunitinib, and vandetanib were approved. Total 11 new drugs have been approved in Korea since 2003. Acquired resistance of TKIs for targeted therapy develops from the mutation after administration. The toxicities of TKI are generally manageable with rare serious adverse events. Moreover, changes in the sensitivity to TKI during administration can be the rationale for other therapies. The characteristics of mutation or appropriate biomarkers will help to foresee the responses to targeted therapy and to select the most suitable TKI. In addition, new targets and therapies will be identifies through not only studies on tumor-specific oncogene and mutation but also various analyses of resistance. Multinational clinical trials for Supect?? (radotinib), a new drug approved in Korea, are ongoing. In the future, tailored TKIs are likely to be developed and selected for each patient with the advances in the analysis and assay of genome or transcriptomes.