Paclitaxel의 micelle형 정맥주사제에서 새로운 solubilizer의 체내동태

Abstract

항암제 paclitaxel에 사용되는 Polyoxyethyleneglycerol triricinoleate 35 (Cremophor^? EL)은 1mol의 castor oil과 35mol의 ethylene oxide의 결합으로 만들어진 heterogeneous nonionic surfactant이며 수용성 비타민과 여러 종류의 비수용성 약물의 formulation vehicle로서 이용되어왔다. 그러나 다른 약물에서 투여되는 양에 비하여 paclitaxel에서 투여되는 양이 매우 많기 때문에 vasodilation, histamine release, flushing, rash, chest pain, tachycardia, hypo-tension 등의 부작용을 무시할 수 없다. 따라서 부작용을 줄이면서 Cremophor EL을 대신할 새로운 계면활성제(이하 solubilizer)의 개발이 요구되어졌다. 이러한 목적으로 GO 460, GOP 73, Aceporol 460, Aceporol 330, Aceporol 345T, Soporol 230이 paclitaxel 투여시 사용되는 새로운 solubilizer로 개발되었다. 본 실험에서는 Coomassie Brilliant Blue G-250을 이용하여 새로운 solubilizer의 분석법을 성립하였다. 실험 결과 Coomassie Brilliant Blue G-250이 Cremophor EL 및 새로운 solubilizers와 결합하므로써 400nm대와 600nm대에서 흡광을 보였고, 농도가 증가함에 따라 400nm대의 흡광도는 감소하며 600nm대의 흡광도가 증가함을 관찰 할 수 있었다. Cremophor EL과 새로운 solubilizers를 비교하기 위하여 14.6mL/㎡의 용량으로 흰쥐에게 정맥투여하였을 시, 300분까지 실험결과로 본 Cremophor EL 및 Aceporo 330, GO 460, Aceporol 345T의 AUC에서 Aceporol 330만이 Cremophor EL보다 큰 AUC를 나타내었으며, GO 460과 Aceporol 345T는 Cremophor EL의 AUC보다 훨씬 낮은 AUC 수치를 보였다. 그 외 120분까지 실험결과를 본 Cremophor EL, Aceporol 460, 및 GOP 73, Soporol 230의 AUC 평균값은 Cremophor EL에 비하여 모두 낮은 AUC를 보였다. 또한 각 solubilizers의 용량의존성을 판단하기 위해 Cremophor EL을 비롯한 새로운 solubilizers를 11.3, 14.6 및 18.8mL/㎡용량으로 정맥투여하여 AUC_corr을 비교하였다. 그 결과 Cremophor EL과 Aceporol 330 및 GO 460 경우 각 투여량의 AUC_corr간에 유의적인 차이가 없었으며 모두 용량의존성을 보이지 않았다. GO 460 계통인 Aceporol 460과 GOP 73 또한 용량의존성을 나타내지 않았다. 그러나 Aceporol 345T의 경우 11.3, 14.6mL/㎡일 때 AUC_corr는 유의적인 차이가 없었으나 18.8mL/㎡일 때에 대하여는 유의적인 차이를 보이므로써 용량의존성을 나타내었다. Soporol 230 또한 투여량이 18.8mL/㎡이었을 때 유의적인 차이가 있었으며 용량의존성을 보였다. Solubilizer는 항암제인 paclitaxel의 방출 및 조직분포가 달라지게 함으로써 약물의 임상농도에 변화를 가져온다. 따라서 본 실험에서 Cremophor EL이 포함된 paclitaxel과 새로운 solubilizer가 포함된 BLK 330, BLK 460, BLK 345T, BLK 230을 5mg/Kg의 용량으로 흰쥐에 정맥주사한 결과, Cmax는 BLK 345T가 가장 높았으며 paclitaxel, BLK 460, BLK 330, BLK 230 순서로 낮아졌다. BLK 330 및 BLK 460의 Vdss는 paclitaxel보다 더 낮았지만, BLK 345T와 BLK 230은 더 큰 Vdss를 나타내었다. AUC 경우 BLK 330이 987.569±159.203μgㆍmin/mL으로 paclitaxel보다 더 큰 수치를 보였으나 다른 약물들은 paclitaxel보다 더 작은 AUC를 나타내었다.;New solubilizers were developed to reduce side-effect of Cremophor EL and to increase the effect of drug as surfactant used in the intravenous micelle formulation of anticancer drug paclitaxel. We studied easy, rapid quantitative determination of new solubilizers in rat plasma samples, which was achieved by complexation of the compound with the Coomassie brilliant blue G-250 dye in protein-free extracts. The binding of the dye to new solubilizers caused a shift in the absorption maximum from 400nm to 700nm. To study pharmacokinetic parameters, rats were treated with new solubilizers, each at dose levels of 18.8, 14.6, 11.3mL/㎡. The pharmacokinetic parameters of Cremophor EL, Aceporol 330, GO 460, Aceporol 460, GOP 73 following IV dosing of 11.3-18.8mL/㎡ were dose-independent. However, the pharmacokinetic parameters of Aceporol 345T, Soporol 230 following IV dosing of 18.8mL/㎡ were dose-dependent. Also we investigated pharmacokinetics of anticancer drug paclitaxel and BLK 330, BLK 460, BLK 345T, BLK 230 containing Aceporol 330, GO 460, Aceporol 345T, Soporol 230. Only AUC of BLK 330 was larger than it of paclitaxel. When we compared pharmacokinetics of new solubilizers and BLK 330, BLK 460, BLK 345T, BLK 230, results revealed that new solubilizers had not effect on t_max of paclitaxel but they affected at C_max of paclitaxel.