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4,7-Dioxoindazole,4,7-Benzimidazoledione 유도체 합성 및 항진균 작용 연구

4,7-Dioxoindazole,4,7-Benzimidazoledione 유도체 합성 및 항진균 작용 연구
Issue Date
대학원 약학과
이화여자대학교 대학원
Quinone 유도체들은 항진균, 항암, 항균, 항말라리아, nitric oxide synthase (NOS) 저해작용 등 여러 가지 생리활성을 나타낸다. 이에 본 연구에서는 quinone 유도체 중 우수한 항진균 작용이 예상되는 4,7-dioxoindazole 유도체와 4,7-benzimidazoledione 유도체를 새로이 합성하여 그 항진균 작용을 검색하였다. 4,7-Dioxoindazole 유도체들은 4,7-diaminoindazole hydrochloride을 c-HCl 과 NaClO₃로 산화 및 염소화시켜 5,6-dichloro-4,7-dioxoindazole을 만든 후 다양한 arylamine과 Ce(III) ion 촉매 하에 반응시켜 선택적으로 5-(arylamino)-6-chloro-4,7-dioxoindazole (Is) 20개 (I01-21)을 합성했다 (Scheme 3). 또한, 4,7-benzimidazoledione 유도체들은 1,4-dimethoxybenzene을 니트로화 한 후 PtO₂을 촉매로 수소 환원시키고 CS₂와 반응시켜 4.7-dimethoxybenzimidazol-2(3H)-thione을 만들었다. 그 후 HCl과 HNO3로 quinonoid form으로 산화 및 염소화시켜 5,6-dichloro-4,7-benzimidazoledione 을 합성한 후, 이 물질을 다양한 arylamine과 Ce(III) ion 촉매 하에 반응시켜 선택적으로 6-(arylamino)-5-chloro-4,7-benzimidazoledione (SEIs) 10개 (SEI01-19)을 합성했다 (Scheme 4). 또한 2-(2-pyridyl)-4,7-benzimidazole dione 유도체들은 1,4-dimethoxybenzene을 니트로화 한 후 PtO₂을 촉매로 수소 환원시키고 2-pyridylcarboxaldehyde와 반응시켜 2-(2-pyridyl)-4,7- dimethoxybenzimidazole을 합성하였다. 그 후 HCl과 HNO3을 사용하여 quinonoid form으로 산화 및 염소화시켜 5,6-dichloro-2-(2-pyridyl)-4,7- benzimidazoledione을 만든 후, 이 물질을 arylamine과 Ce(III) ion 촉매 하에 반응시켜 6-(arylamino)-5-chloro-2-(2-pyridyl)-4,7-benzimidazoledione (PBI Qs) 16개 (PBIQ01-20)을 선택적으로 얻 었다. 그리고, 2-(2-pyridyl)-4,7-di methoxybenzimidazole을 HBr 염으로 만든 후 FeCl₃로 산화하여 2-(2- pyridyl)-4,7-benzimidazoledione을 합성하였다. 이 물질을 다양한 arylamine과 Ce(III) ion 촉매 하에 반응시켜 선택적으로 6-(arylamino)-2-(2-pyridyl)- 4,7-benzimidazoledione (HPBIQs) 12개 (HPBIQ01-15)을 얻었다 (Scheme 5). 합성한 dioxoindazole 유도체 (Is), benzimidazoledione 유도체 (SEIs) 및 2-(2-pyridyl)-benzimidazoledione 유도체 (PBIQs와 HPBIQs)들에 대해 4가지 균주, Candida albicans, C. tropicalis, C. krusei, Aspergillus niger에 대한 항진균 작용을 검색하였다. 각 화합물에 대한 MIC (minimum inhibitory concentration)는 액체 배지 희석법 (two fold broth dilution method)으로 대조약물로는 fluconazole, flucytosine을 사용하였다. 최소 발육저지 농도, 즉 MIC (minimum inhibitory concentration)을 측정한 결과 fluconazole 보다는 효과가 좋았으며, 몇몇 유도체는 fluorocytosine 보다는 효과가 좋았으나 대부분의 유도체들은 fluorocytosine 보다 그 효과가 비슷하거나 약하였다. 5-Arylamino-6-chloro-4,7-dioxoindazoles (Is)와 6-arylamino-5-chloro-4,7-benzimidazolediones (SEIs)는 대부분의 약물이 양성 대조군으로 사용된 fluconazole과 비슷하거나 우수한 수준의 항진균 작용을 나타냈으나 fluorocytosine 보다는 그 효과가 약하였다. 그러나 SEI 모핵의 2번 위치가 pyridine으로 치환된 6-arylamino-5-chloro-2-(2-pyridyl)-4,7-benzimidazole diones (PBIQs)와 6-arylamino-2-(2-pyridyl)-4,7-benzimidazolediones (HPB IQs)는 Is 와 SEIs보다 좋은 효과를 나타냈으며 대부분의 약물이 양성 대조군으로 사용된 fluconazole과 비슷하거나 우수한 수준의 항진균 작용을 나타냈다. 그리고 이 유도체 중 몇몇은 fluorocytosine 보다 좋은 효과를 나타냈다.;Quinones have been reported with various pharmcological activities such as antifungal, anticancer and antimalarial activities. Especially, 5,8-quinolinediones and 4,7-dioxobenzothiazoles have been shown for their potent antifungal activity and cytotoxicity against human cancer cell with novel mechanisms. Based on this consideration, 4,7-benzimidazolediones, a bioisostere of 5,8-quinolinedione and 4,7-dioxobenzothiazole, were synthesized and evaluated for their antifungal activities. 5,6-Dichloro-4,7-dioxoindazole was prepared by treating 4,7-diaminoindazole with HCl and NaClO₃. 5-(Arylamino)-6-chloro- 4,7-dioxoindazoles (Is) were obtained by the substitution of 5,6-dichloro-4,7-dioxoindazole with the appropriate arylamines in the presence of CeCl₃. 5,6-Dichloro-4,7-benzimidazoledione was prepared by treating 4,7-dimethoxybenzimidazol-2(3H)-thione with HCl and HNO₃ and 6-(arylamino)-5-chloro-4,7-benzimidazolediones (SEIs) were produced by the same procedure with Is. 5,6-Dichloro-2-(2-pyridyl)-4,7-benzimidazole dione was synthesized by 2-(2-pyridyl)-4,7-dimethoxybenzimidazole, HCl and HNO₃ and 6-(arylamino)-5-chloro-2-(2-pyridyl)-4,7-benzimidazole diones (PBIQs) were derived from the same procedure with Is. 2-(2-Pyridyl)-4,7-benzimidazoledione was synthesized by 2-(2-pyridyl)-4,7- dihydroxybenzimidazole hydrobromide and FeCl3 and 6-(arylamino)-2- (2-pyridyl)-4,7-benzimidazolediones (HPBIQs) were prepared by the same procedure with Is. The antifungal activities of 5-(arylamino)-6-chloro-4,7-dioxoindazoles (Is), 6-(arylamino)-5-chloro-4,7-benzimidazolediones (SEIs), 6-(arylamino)- 5-chloro-2-(2-pyridyl)-4,7-benzimidazolediones (PBIQs) and 6-(arylamino) -2-(2-pyridyl)-4,7-benzimidazolediones (HPBIQs) were evaluated using the two fold broth dilution method against Candida albicans, C. tropicalis, C. krusei and Aspergillus niger. The minimum inhibitory concentration (MIC) values of test compounds were determined, and compared with positive controls, fluconazole and fluorocytosine. Newly synthesized compounds generally showed potent antifungal activities compared to fluconazole against C. albicans, C. tropicalis and C. krusei.
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