폐고혈압 환자에 대한 Sildenafil과 Bosentan의 효과 및 안전성 비교

Abstract

연구 배경: 폐고혈압(Pulmonary Hypertension, PH)은 사망률이 매우 높은 진행성 희귀질환으로서, 1980년대 이후 표적치료(targeted therapy)가 도입되면서 평균 생존기간이 2.8년이던 폐고혈압의 예후가 점차 개선되었다. 현재 표적치료제 중 가장 널리 사용되는 약제는 phosphodiesterase-5 inhibitor인 sildenafil과 endothelin receptor antagonist인 bosentan이다. Sildenafil은 WHO/NYHA 기능 분류(functional class) II~III(권고수준 A) 및 IV에 해당하는 환자(권고수준 C)에게 사용할 수 있고, bosentan은 III(권고수준 A) 및 IV 환자(권고수준 B)에 추천됨으로써 유사한 중증도의 환자군에 두 약제가 사용되고 있으나 두 약제간 효과 및 안전성을 직접 비교한 시험은 부족하다. 특히, 한국인을 대상으로는 bosentan의 효과와 안전성에 대한 연구만 있을 뿐 sildenafil에 대한 연구나 두 약제를 비교한 시험은 없는 실정이다. 치료비용에 있어서도 sildenafil이 국내에서 보험인정이 되지 않기 때문에 외국의 연구 결과와 차이가 있을 수 있다. 연구 목적: 한국인 환자에 대한 sildenafil과 bosentan의 효과, 안전성 및 치료비용을 비교하여 유의한 차이가 있는지 확인하고, 임상 현장에서 보고된 각 약제별 이상반응을 비교 분석하고자 본 연구를 시행하였다. 연구 방법: 폐고혈압으로 진단받은 성인 환자로서 2008년 1월부터 2011년 12월(4년) 사이에 sildenafil 혹은 bosentan 경구제 복용을 처음 시작한 환자를 대상으로 하여 전자의무기록 조사를 통한 후향적 연구를 실시하였다. 효과 평가는 약물 사용 후 4개월 지난 시점에 하였고, 평가지표는 WHO/NYHA 기능 분류(functional class) 및 우심실 수축기압의 개선 정도, 임상적 악화(사망, 폐고혈압에 의한 입원, prostacyclin 투여 시작, 타 약제로의 전환)의 발생으로 하였다. 그 밖에, 1개월 평균 치료비용과 약물 유해반응도 비교하였다. 연구 결과: WHO/NYHA 기능 개선 정도(P=0.982), 우심실 수축기압(P=0.518) 및 임상적 악화의 발생(P=0.782)은 두 군에서 유사하였고, 임상적 악화 중 사망 환자가 sildenafil군 4명, bosentan군 2명으로 sildenafil군에서 많았으나 유의한 차이는 아니었다(P=0.258). 약물 유해반응이 발생한 환자 비율은 sildenafil군 25.0%, bosentan 26.3%로서 두 군에서 유사하였고(P=0.929), 이로 인해 복용을 중단한 환자 비율은 sildenafil군 6.3%, bosentan군 21.1%이었다(P=0.347). 종류별로는 sildenafil은 두통, 홍조, 심계항진, 오심/구토가, bosentan은 간효소 수치 상승, 부종, 빈혈, 현기증이 발생하였다. 총 치료비용은 bosentan이 3배 정도 높았으나(P<0.001), 환자부담 비용은 유의한 차이가 없었다(P=0.476). 결론: 성인 폐고혈압 환자에 있어 sildenafil과 bosentan은 증상 개선 및 임상적 악화 예방 효과 면에서 유의한 차이가 없었으며, 치료비용에 있어서는 총 치료비용은 bosentan이 높고, 환자부담 비용은 유의한 차이가 없었다. 약물 유해반응 발생 비율은 유사하였으나, sildenafil은 두통, 홍조, 오심/구토 등이 bosentan은 간효소 수치 상승과 부종, 빈혈 등이 발생하여 bosentan 투여 시 부작용에 대한 더욱 면밀한 모니터링이 필요할 것으로 사료된다.;Background: Pulmonary hypertension (PH) is a rare progressive disease with high mortality. Sildenafil, a phosphodiesterase-5 inhibitor, and bosentan, an endothelin receptor antagonist, are the most commonly used drugs for treating PH. Sildenafil is used for patients who belong to WHO/NYHA functional class II, III and IV, whereas bosentan is used for patients who belong to WHO/NYHA functional class III~IV. Although both drugs are used for patients with similar severity, studies on the comparison of the efficacy and safety of the two drugs have been insufficiently conducted. In particular, no study has been conducted on Korean patients to investigate the efficacy and safety of sildenafil and to compare the two drugs. Objective: This study was conducted on Korean patients to compare the efficacy, safety, and treatment cost of sildenafil and bosentan, and to compare adverse drug reactions of the two drugs. Methods: This study was retrospectively conducted on Korean adult patients diagnosed with pulmonary hypertension who received initial oral administration of sildenafil or bosentan during a period of January 2008~December 2011. Drug efficacy was assessed four months after initial administration. The improvement of WHO/NYHA functional class and right ventricular systolic pressure, clinical worsening were measured for assessment. In addition, the mean monthly treatment cost and adverse drug reactions were also assessed. Results: The improvement of WHO/NYHA functional class (P=0.982), right ventricular systolic pressure (P=0.518) and clinical worsening (P=0.782) were shown to be similar between the two groups. Four patients from the sildenafil group and two patients from the bosentan group died due to the clinical worsening, but no significant difference was found (P=0.258). The adverse drug reactions occurred in 25.0% of the sildenafil group and in 26.3% of the bosentan group, which was similar between the two groups (P=0.929). The discontinuation of drug administration due to the adverse drug reactions was shown in 6.3% of the sildenafil group and in 21.1% of the bosentan group but not significant (P=0.347). As for the adverse drug reactions, headache, flushing and nausea/vomiting occurred in the sildenafil group, whereas increased liver enzyme, edema, and anemia occurred in the bosentan group. As for the treatment cost, the total monthly cost was shown to be 3-fold higher in the bosentan group than in the sildenafil group (P<0.001), but the cost paid by the patients was shown to be similar between the two groups (P=0.476). Conclusion: No significant difference in the symptom improvement, clinical worsening was found between the sildenafil and bosentan groups. As for the treatment cost, the total treatment cost was higher in the bosentan group than in the sildenafil group, but the cost paid by the patients was similar between the two groups. The rate of adverse drug reactions was similar between the two groups. The rate of the discontinuation of drug administration due to the adverse drug reactions was higher in the bosentan group than in the sildenafil group but not significant. As for the adverse drug reactions, headache and nausea/vomiting occurred in the sildenafil group, whereas increased liver enzyme, edema, and anemia occurred in the bosentan group. Therefore, a more careful monitoring is required for adverse drug reactions upon bosentan administration.