Statin계 약물이 Warfarin의 항응고효과에 미치는 영향

Abstract

허혈성심질환과 고지혈증을 동시에 가진 환자들 중 warfarin과 statin계 약물을 병용하는 경우가 흔히 있으며 statin계 약물이 warfarin의 대사저해와 단백결합 치환을 일으켜 warfarin의 항응고효과를 증가시킬 가능성이 보고되고 있다. 따라서 본 연구의 목적은 한국인을 대상으로 warfarin을 안정적으로 복용하던 중 statin계 약물을 병용하였을 때 statin계 약물이 warfarin의 항응고효과에 미치는 영향을 검토해보고자 하였다. 2004년 1월부터 2008년 12월까지 서울대학교병원 항응고치료상담실을 통해 warfarin을 안정적으로 조정받던 18세 이상 환자 중 atorvastatin, simvastatin, rosuvastatin을 3개월 이상 병용한 환자 542명 중 3개월 이내 수술을 받은 환자, 신기능 또는 간기능 이상 환자, warfarin과 상호작용을 일으키는 다른 약물을 복용했던 환자와 복약순응도가 떨어지는 환자를 제외하고, statin 병용 전에 warfarin 주간유지용량과 INR 수치가 안정적으로 유지된 환자를 연구대상으로 하였다(n=49, 남22, 여27). Statin계 약물 투여 전후 International normalized ratio (INR) 수치 및 warfarin 주간유지용량의 변화, 3개월 이상 병용한 이후 warfarin 주간유지용량이 안정되는데 걸리는 시간, 병용투여기간 내의 출혈증상의 유형과 그 빈도를 확인하였다. Statin계 약물 병용 후 27명(55%)의 환자에서 INR 수치가 상승하였고, 이중 15% 이상의 INR 상승률을 보인 환자는 16명(33%)이었다(P<0.05). 3종의 statin 전체를 대상으로 warfarin과 병용 후의 INR 수치를 비교한 결과 통계적으로 유의하게 상승하였다(INR 2.30±0.25 vs. INR 2.58±0.67, P=0.046). 그러나 statin 종류별로 병용 전과 비교했을 때 병용 후의 INR 상승은 통계적으로 유의하지는 않았다. Warfarin 주간유지용량은 14명(29%)의 환자에서 유의하게 감소되었다(P<0.05). 3종의 statin 전체를 대상으로 병용 전후를 비교한 결과 warfarin 주간유지용량은 유의하게 감소하였다(32.14±11.97 mg vs. 30.33±12.64 mg, P=0.000). 그러나 statin 종류별로 관찰한 결과 atorvastatin과 rosuvastatin에서 병용 전후 유의한 차이는 관찰되지 않았고, simvastatin 20mg과 40mg에서 병용 후 warfarin 주간유지용량이 유의하게 감소되었다. (simvastatin 10 mg qd: 38.50±22.47 mg vs. 34.03±23.09 mg, P=0.068, simvastatin 20 mg qd: 31.66±9.78 mg vs. 30.19±9.53 mg, P=0.005, simvastatin 40 mg qd: 28.67±3.34 mg vs. 25.17±4.75 mg, P=0.042). 또한 병용 후 warfarin 주간유지용량이 안정되는데 걸리는 평균기간은 167.8±94.0일이었으며 9명(18%)의 환자가 출혈증상을 호소하였다. 본 연구결과 warfarin과 statin계 약물을 병용하는 경우 병용 후 INR 수치는 유의하게 상승하였으며 수개월에 걸쳐 warfarin 주간유지용량이 유의하게 감소되는 것을 알 수 있었으며 이는 simvastatin에서 뚜렷한 양상을 관찰할 수 있었다. 따라서 warfarin을 복용하는 환자에서 statin계 약물을 시작하거나 중단하거나 변경할 경우 과도한 항응고효과를 예방하고 적절한 치료효과를 유지하기 위해 warfarin의 효과에 대한 철저한 모니터링이 필요하다고 사료되었다.;There have been numerous cases of prescribing warfarin with statins for patients who have both ischemic heart disease and hyperlipidemia. Many reports have suggested the possibility that statins might cause metabolism inhibition and protein binding displacement, and thus increase the anticoagulant effect of warfarin. The purpose of this study is to examine the influence of statins on the anticoagulant activity of warfarin after concomitant use with statins for patients who were stabilized with warfarin maintenance doses. A retrospective analysis was done for patients who are over 18 years old and had been stabilized with warfarin maintenance doses, receiving the concomitant use with atorvastatin, simvastatin, rosuvastatin for longer than 3 months (n=542) through the anticoagulation service (ACS) at Seoul National University Hospital from January 1, 2004 to December 30, 2008. However, patients who had surgery within 3 months, patients with abnormal kidney, liver and thyroid function, patients on new medications that are known to alter the anticoagulant activity of warfarin and patients with poor medication compliance were excluded in the analysis (n=49, M22, F27). The differences of INR values before and after concomitant use with statins and the changes of total weekly warfarin maintenance doses due to statins were analyzed. After concomitant use of warfarin with statins for 3 months, the amount of time to establish stable warfarin maintenance doses and the types and frequencies of bleeding symptoms during the analysis period were also examined. After concomitant use of warfarin with statins, the INR values of 27 patients (55%) increased. Among them, 16 patients (33%) had more than 15% INR values increased (P<0.05). The INR value after concomitant use of warfarin with all of the three statins together was significantly increased (INR 2.30±0.25 vs. INR 2.58±0.67, P=0.046). However, the INR values after concomitant use with each statin separately were not significantly increased. The warfarin maintenance doses were significantly reduced in 14 patients (29%)(P<0.05). When compared for total weekly warfarin maintenance doses before and after concomitant use with all of the three statins together, it was significantly reduced on the total statins (32.14±11.97 mg vs. 30.33±12.64 mg, P=0.000). No significant differences of warfarin maintenance doses were observed before and after concomitant use with atorvastatin and rosuvastatin. The warfarin maintenance doses after concomitant use with statins were significantly reduced only on simvastatin (simvastatin 10 mg qd: 38.50±22.47 mg vs. 34.03±23.09 mg, P=0.068, simvastatin 20 mg qd: 31.66±9.78 mg vs. 30.19±9.53 mg, P=0.005, simvastatin 40 mg qd: 28.67±3.34 mg vs. 25.17±4.75 mg, P=0.042). The mean periods for stabilization in patients with warfarin maintenance doses after concomitant use with statins were 167.8±94.0 days. 9 patients (18%) were reported to have bleeding symptoms. In conclusion, the concomitant use of warfarin with statins has resulted in a significant increase of INR values. And the warfarin maintenance doses have been reduced over several months, which was evidently shown on simvastatin. Therefore, when adding, stopping or altering statins for patients who receive warfarin, it’s necessary to monitor the anticoagulant effect of warfarin thoroughly and adjust warfarin maintenance doses adequately.