MMP-2, VEGF 및 HIF-1α 의 유전자 다형성이 대장암 발생에 미치는 영향

Abstract

대장암은 단순히 한 가지 과정의 이상이 아니라 여러 유전자적, 생화학적 그리고 환경적인 변화들의 상호작용에 의해 발생한다고 알려져 있다. 그 중에서도 단일염기 다형성(single nucleotide polymorphism, SNP)은 보편적인 유전자 이상으로, 특정 염기 서열 하나의 변화가 대장암의 발생 위험도를 예측하기는 제한적이지만 특정 종양에 대해 유전적으로 감수성이 높은 위험군을 찾아 선별 검사를 하는데 도움이 될 수 있다. 본 연구는 matrix metalloproteinases-2 (MMP-2) -1306C/T, vascular endothelial growth factor (VEGF) 936C/T 그리고 hypoxia inducible factor-1α (HIF-1α) 1772C/T 의 유전자 다형성이 대장암의 발생과 연관이 있는지를 분석하고 각 유전자형에 따른 임상적인 특징을 알아보고자 하였다. 이대목동병원 소화기내과에 내원하여 대장암으로 진단받은 환자 50명 (46% women, mean age 68 ± 11 years)과 환자군의 성별과 연령을 짝지어 무작위로 뽑은 50명의 정상 대조군을 대상으로 하였다. 대장암 환자의 수술 후 조직과 대조군의 전혈에서 각각 genomic DNA를 추출하여 중합효소 연쇄반응-제한효소 절편 길이 다형현상(polymerase chain reaction-restriction fragment length polymorphism, PCR-RFLP) 방법으로 MMP-2, VEGF 그리고 HIF-1α 유전자의 다형성을 분석하였다. 실험군과 대조군의 유전자 다형성의 발현에 따른 대장암의 위험도를 분석하였고, 각 유전자형에 따른 실험군의 임상적 특성을 분석하였다. 세가지 유전자 중에서, HIF-1α 1772C/T 의 CT 와 TT 유전자형은 CC 유전자형과 비교하여 대장암 군에서 유의하게 많이 관찰되었다(OR 3.63, 95% CI 1.08-12.18, P = 0.03). 특히 60세 이상의 고령의 경우CT혹은 TT 유전자형에서 대장암 발생의 위험도는 더욱 증가하였다(OR 13.60, 95% CI 1.63-113.24, P = 0.01) 대장암군 내에서 유전자 다형성에 따른 종양의 발생 부위, 조직학적 분화도, 종양의 크기, 표현형 및 병기 등 임상 특성은 유의한 차이를 보이지 않았다. 결론적으로 HIF-1α 1772C/T 유전자 다형성은 대장암의 발생위험을 증가시키는 것으로 생각되어 이에 대한 추가적인 연구가 필요한 것으로 생각된다.

;Background/Aims: Polymorphism is a naturally occurring DNA sequence variation and functional polymorphisms could contribute to the differences of the susceptibility and the severity of the cancers among individuals by regulating the gene expression or the function of the coded protein. The aim of this study was to investigate the association between the risk for colorectal cancer and single nucleotide polymorphisms (SNP) of matrix metalloproteinases (MMP-2) -1306C/T, vascular endothelial growth factor (VEGF) 936C/T and hypoxia inducible factor-1α (HIF-1α) 1772C/T. Methods: A total of 50 colorectal cancer subjects (46% women, mean age 68 ± 11 years) were enrolled from January to December 2008 at Ewha Womans University Mokdong Hospital. Clinicopathological data were reviewed. Healthy controls without evidence of cancer history or family cancer predispositions were frequency-matched to the cases on sex and age (±5 years). DNA samples were amplified by polymerase chain reaction for MMP-2, VEGF and HIF-1α SNP. Genotyping was performed by polymerase chain reaction-restriction fragment length polymorphism (PCR-RFLP) method and the genotype distribution and risk estimate were analyzed. The correlation between the genotypes and clinicopathological parameters (Dukes’stage, phenotype, location, differentiation and size) among colorectal cancer patients were investigated. Results: There was a significant association between colorectal cancer and genotype distribution of HIF-1α 1772C/T polymorphism (OR 3.63, 95% CI 1.08~12.18, P = 0.03 for CT and TT genotype relative to CC genotype). In addition, when stratified by the age, the association remained in patients older than 60 years old (OR 13.60, 95% CI 1.63~113.24, P = 0.01). However, there was no association between the genotypes of the MMP-2, VEGF and HIF-1α SNP and clinicopathological parameters of colorectal cancer. Conclusions: These results suggest that there is a significant association between the HIF-1α 1772C/T SNP and risk of developing colorectal cancer especially older than 60 years old.