Association of the MMP-2 and TIMP-2 gene polymorphisms with severe endometriosis

Abstract

Objective: This study was undertaken to comprehensively characterize genetic variation across the MMP-2 and TIMP-2 gene and to evaluate the association of these polymorphisms with severe endometriosis. Methods: We investigated 198 unrelated Korean women with a diagnosis of advanced-stage endometriosis (stage III and IV) according to the revised American Fertility Society classification, and 181 control group women who were surgically proven to have no endometriosis. We selected 10 tag SNPs in the MMP-2 gene and 10 tag SNPs in the TIMP-2 gene on the basis of frequency information Genotyping was performed with GenomeLab SNPstream genotyping platform (Beckman Coulter). Haplotype analysis was performed. Results: We found no evidence for association between endometriosis and individual SNPs in MMP-2 for either allele or the genotypic association. In MMP-2, GA haplotype of 9082A>G/9152G>A was associated with a significantly reduced risk of endometriosis. . In TIMP-2, AA genotype of 42196430T>C had an increased risk of endometriosis (OR 3.04, 95% CI 1.16-7.97). In contrast, CC genotype of 42183387T>C had a decreased risk of endometriosis (OR 0.5, 95% CI 0.26-0.95). In TIMP-2, CGC haplotype of 42175617C>T/42181597G>A/42183387T>C was associated with significantly reduced risk of endometriosis after adjustment of age and BMI (OR 0.6; 95% CI 0.43-0.95, p=0.031). GA haplotype of 42196041G>C/42196430T>C was associated with increased risk of endometriosis (OR 1.6; 95% CI 1.07-2.39, p=0.022). Conclusions: We systematically evaluated polymorphisms in MMP-2 and TIMP-2 for their association with endometriosis risk in Korean women. These findings support a role for MMP-2 and TIMP-2 genetic variation in endometriosis susceptibility.;자궁내막증은 가임기 여성에서 생리통, 성교통, 골반통 등을 일으키며 불임의 원인이 되는 대표적인 부인과 질환으로서 유병율은 가임기 여성의 10-20%이다. 이러한 자궁내막증의 발생기전을 설명하는 대표적인 가설은 1927년 Sampon 등이 제시한 월경 역류설로서, 생리 중 복강 내에 유입된 자궁내막세포가 자궁내막증 병변을 형성하기 위한다는 것이다. 자궁내막증 병변을 형성하기 위해서는 국소적으로 세포외 기질이 분해되는 과정이 필요한데 이에 관여하는 물질로는 Matrix metalloproteinase-2 (MMP-2)와 Tissue inhibitor of metalloproteinase-2 (TIMP-2)가 있다. MMP-2와 TIMP-2의 유전자 다형성이 각 유전자의 발현과 기능에 영향을 미칠 수 있으나 아직 이들의 유전적 다형성과 자궁내막증과의 관련성에 관한 연구는 많지 않다. 본 연구는 자궁내막증환자 중 수술 당시 revised American Fertility Society 개정된 분류에 의하여 stage III, IV 자궁내막증을 가진 여성 198명과 양성 난소 낭종으로 수술을 시행하여 자궁내막증이 없음을 육안으로 확인한 181명의 여성을 대조군으로 하여 MMP-2와 TIMP-2의 단일 유전자 다형성 (single nucleotide polymorphism)및 단상형 (haplotype) 등의 유전 다형성과 중증 자궁내막증의 연관성에 관하여 연구하여 아래와 같은 결과를 얻었다. 1.MMP-2에서 10개의 tag SNP를 분석하였을 때 각각의 유전자 다형성을 분석한 결과에서는 그 분포와 위험도에 있어서 자궁내막증 환자와 대조군 간에 통계적으로 유의한 차이는 없었다. 2.MMP-2의 haplotype과의 연관성을 보았을 때, 10개의 tag SNP는 3 개의 Haplotype로 구성되었으며, 9082A>G, 9152G>A의 haplotype 중 GA haplotype을 갖는 경우 자궁내막증의 위험도가 0.7 (95% CI: 0.49-1.00)로 낮았다. 3.TIMP-2에서 10개의 tag SNP를 분석한 결과 intron 1의 42183387T>C의 경우 CC 유전자형일 경우 자궁내막증의 위험도는 의미 있게 감소하였으며 (OR 0.5; 95% CI 0.26-0.97), promoter 부분의 42196430T>C에서는 CC 유전자형인 경우에는 자궁내막증의 위험도가 약 3.0배 높은 것으로 나타났다 (OR 3.0; 95% CI 1.16-7.97, p=0.04). Promoter 부분인 42196041 G>C와 42196430 T>C에서는 모두 minor allele인 C allele을 갖는 경우 자궁내막증의 위험도가 증가하였다. 4.TIMP-2의 haplotype과 연관성을 분석하였을 때 10개의 tag SNP는 3개의 Haplotype로 구성되었으며, 42175617C>T, 42181597G>A, 42183387T>C의 haplotype 중 CGC haplotype에서 자궁내막증의 위험도가 의미 있게 낮았다 (OR 0.6; 95% CI 0.43-0.96, p=0.03). 반대로 promoter 부분의 42196041G>C, 42196430T>C의 경우 haplotype 중 CC haplotype에서 자궁내막증의 위험도가 약 1.6배 정도 증가하였다 (95% CI : 1.07-2.37, p=0.02). 이상의 결과로 볼 때 한국인 여성에서 중증 자궁내막증의 발생은 MMP-2와 TIMP-2의 유전적 다형성과 관련이 있는 것으로 보이며, 이들 유전자의 다형성이 유전자 기능의 변화를 통해 자궁내막증을 유발할 수 있으며, 이러한 연구 결과는 자궁내막증 병변의 진행에 관련된 기전을 밝히는데 도움이 될 것으로 기대한다.