Connexin 32 유전자 돌연변이를 가진 샤르코-마리-투스 환자들의 임상적 특성 및 전기 생리학적 특성 분석

Abstract

샤르코-마리-투스 병(Charcot-Marie-Tooth disease; CMT)은 유전자 돌연변이에 의해 운동 및 감각 신경 손상으로 발병하며 상지 및 하지의 원위부 위약, 근위축 및 감각소실을 특징으로 한다. CMT는 크게 상염색체 우성 유전을 하는 수초탈락 신경병증(demyelinating neuropathy)인 CMT1형과 상염색체 우성 유전을 하는 축돌기 신경병증(axonal neuropathy)인 CMT2형, 그리고 X 염색체 연관 유전을 하며 중간형 신경병증(intermediate neuropathy)을 보이는 CMTX로 나뉘어진다. CMTX1 (X-linked dominant CMT type 1)은 Connexin 32 (Cx32: Gap junction protein β1; GJB1) 유전자의 돌연변이에 의해 발생하는 질환으로 임상 양상 및 전기 생리학적 특성이 CMT1 및 CMT2와는 다른 양상을 보이며, 수초탈락 신경병증과 축돌기 신경병증의 중간적인 특성을 가지는 것으로 알려져 있다. CMTX1의 특성에 관해서는 서양 환자를 대상으로 하는 보고는 있었으며, 국내에서도 몇몇 증례에 관한 보고는 있었으나 많은 환자를 대상으로 한 임상 및 전기 생리학적 분석 연구는 이루어지지 않았다. 저자는 한국인 CMTX1 환자들을 대상으로 특성을 연구하여 민족적 차이(ethnic difference)를 알아 보고 이를 임상에 응용하고자 하였다. 혈연관계가 없는 한국인 306가족을 대상으로 Cx32 유전자 분석을 시행하였으며 이중 21가족(6.9%)에서 돌연변이를 발견하였다. 본 연구 대상에서 Cx32 유전자 돌연변이는 18개가 발견되었으며 이 중 8개는 새로운 돌연변이(novel mutation)이었다. 부모에서는 Cx32 유전자 돌연변이가 없이 본인부터 돌연변이가 발병한 de novo mutation이 8가족에서 발견되었다(38%). 남성은 여성보다 발병 연령이 유의하게 빨랐고, 근위축, 건반사 소실 및 뒷굽 보행 장애에서 통계적으로 유의한 차이가 있었다(p < 0.05). 질병의 장애 정도를 나타내는 기능장애척도(functional disability scale; FDS) 및 샤르코-마리-투스 병 신경손상 점수(CMT neuropathy scale; CMTNS) 측정 결과, 남성에서 유의하게 높은 점수를 보였다(p < 0.001). 신경 전도 검사 상 정중신경(median nerve), 척골신경(ulnar nerve), 비골신경(peroneal nerve), 경골신경(tibial nerve) 등 운동 신경과, 정중신경, 척골신경, 비복신경(sural nerve) 등의 감각신경에서 전도 속도 및 활동 전위 저하도 남성에서 심한 양상을 보였다(p < 0.05). CMTX1의 발병 빈도는 6.9%로 동아시아 국가인 일본과는 비슷하였고 유럽 및 북미인을 대상으로 한 결과보다는 낮았으므로 민족간의 차이가 있는 것으로 생각된다. 본 연구는 한국인 CMTX1 환자 50명을 대상으로 임상적 특성 및 전기 생리학적 특성을 분석하였다는 점에서 의의가 있으며, 이는 추후 한국인 CMTX1 환자들을 대상으로 한 연구의 기본 자료로 활용될 수 있을 것이다.;Background : Charcot-Marie-Tooth disease (CMT), is the most common inherited peripheral neuropathy, comprised by a group of genetically heterogeneous disorders that share clinical characteristics of progressive distal muscle weakness and atrophy, foot deformities, distal sensory loss, and depressed tendon reflexes. It can be categorized according to its electrophysiological or pathological features, inheritance patterns, age of disease onset, and molecular pathology. X-linked dominant charcot-Marie-Tooth disease type 1 (CMTX1) caused by mutations in the connexin 32 (Cx32) gene. In Koreans, the clinical and electrophysiological features of CMTX1 have not been reported yet. Therefore, we investigate to find the clinical and electrophysiological features of Korean CMTX patients. Methods : Mutation in Cx32 were screened from 306 unrelated CMT families of Korean origin. In addition, 210 healthy controls were recruited. Clinical data were obtained from all CMTX1 patients. Motor and sensory nerve conduction studies were done in CMTX1 patients. Results : Eighteen different Cx32 mutations (15 missense, 1 nonsense, and 2 frameshift mutations) were identified in 50 CMTX1 patients (21 males and 29 females) from 21 unrelated families (6.9%). Especially, frequency of de novo mutation (38%) is very higher than preexisted data (5%). Our clinical findings confirm the already well-documented characteristics of CMTX1. Males were generally much more severely affected than females by both FDS and CMTNS (p <0.001), suggesting more rapid clinical deterioration. The following features were identified more frequently in males : muscle atrophy, areflexia, heel-gait defect (p < 0.05). Electrophysiological findings are also in lying with previous reports. With most electrophysiological parameters worse in males, motor nerve conduction velocities (motor NCVs) in median and ulnar nerves, especially, were significantly reduced (p < 0.001). Peroneal nerve conduction study also reveals significantly reduced motor NCVs (p < 0.05). Conclusion : We found that the frequency of CMTX1 (6.9%) in the present study is similar to reported in Asians, but lower than those in Europeans, and the CMTX1 patients showed the typical patterns of length-dependent neuropathy, and intermediate form of motor NCVs between CMT type 1 and 2. This report will be the base of future Korean CMTX1 study. Key Words : Charcot-Marie-Tooth disease, Connexin 32, Korea, Characteristics