Relationship between Pregnancy Outcome and Serum PAPP-A, Free ß-hCG and Nuchal Translucency in the First Trimester

Abstract

One of the most challenging tasks in obstetrics is to find out noninvasive methods to predict adverse pregnancy outcomes as early as possible. One of the most effective screening tests in early pregnancy is "the first-trimester screening test", composed of maternal serum pregnancy-associated plasma protein A (PAPP-A), free β-human chorionic gonadotropin (free β-hCG) and fetal nuchal translucency (NT). The first-trimester screening test has been well known to predict fetal outcomes, especially chromosomal abnormalities. However, it is still uncertain whether components of the first-trimester screening test are related with pregnancy outcomes, including both fetal and maternal sides, in chromosomally normal pregnancies. Abnormal placentation in early pregnancy is a common pathophysiology of preeclampsia, small for gestational age (SGA) fetuses, preterm birth and premature rupture of the membranes (PROM). Low levels of maternal serum PAPP-A and free β-hCG, proteins produced by the syncytiotrophoblasts of placenta, have been suggested to be potential markers for impaired placentation. Increased nuchal translucency, meanwhile, has been reported to be associated with adverse pregnancy outcomes, although the mechanism has not yet been established. The purpose of this study was to investigate the relationship between three components of the first-trimester screening test and pregnancy outcomes. We studied 1,067 women with singleton pregnancies who attended for prenatal care in Ewha Womans University Mokdong Hospital, Seoul, Korea between September 2001 and August 2006. Maternal serum PAPP-A, free β-hCG and fetal NT at 10^(0)-13^(6) weeks of gestation were measured. The pregnancy outcome variables that were evaluated included preeclampsia, SGA, preterm birth, PROM, and placenta previa. We used X² test, Fisher`s exact test, and logistic regression analysis. The results were as follows : 1. Among 1,067 women, there were 23 women with preeclampsia (2.2%), 51 women with SGA babies (4.8%), 63 women with preterm birth (5.9%), 33 women with PROM (3.1%), and 14 women with placenta previa (1.3%). 2. Fifty women showed "very low PAPP-A" (≤5th percentile) and, among them, 14 (28.0%) had adverse pregnancy outcomes (2 preeclampsia, 6 SGA, 5 preterm birth and 1 PROM). Thirteen (22.0%) of 59 women with "very low free β-hCG" (≤5th percentile) were manifested to have adverse pregnancy outcomes (1 preeclampsia, 1 SGA, 7 preterm birth, 2 PROM and 2 placenta previa). Of 58 women with increased nuchal translucency (≥95th percentile, i.e. ≥2.2mm), as many as 22 (37.9%) had adverse pregnancy outcomes (3 preeclampsia, 5 SGA, 8 preterm birth, 5 PROM, 1 placenta previa). 3. Very low PAPP-A was associated with increased risk of SGA (adjusted OR=5.10, 95%CI=1.49-17.46, p=0.009). The group with very low free β-hCG showed a trend to reduce the risk of SGA (adjusted OR=0.03, 95%CI=0.01-1.36, p=0.071). With increased nuchal translucency, the risk of preterm birth increased definitely (adjusted OR=5.09, 95%CI=2.15-12.10, p=0.000). In conclusion, our study verified the hypothesis that each of very low maternal serum levels of first-trimester PAPP-A and increased fetal nuchal translucency is shown in an adverse pregnancy outcome, such as SGA and preterm birth. Women with very low PAPP-A or increased nuchal translucency are expected to undergo further evaluation of each related pregnancy outcome and close surveillance. Women with very low maternal serum levels of free β-hCG are supposed to have reduced risk of SGA, and to make do without additional assessment and subsequent cost. We suggest that in the future study with a larger number of study population, the first-trimester screening test improve their predictive efficiency by clarifying associations with various adverse pregnancy outcomes with a combination of novel placental function-related markers.;임신 초기에 임신성고혈압, 저체중아, 조기분만, 조기양막파열 등의 임신 결과를 예측하기 위한 비침습적 방법의 모색은 산과의 중요한 과제이다. 임신 제 1분기에 시행하는 선별검사 중 가장 효과적인 방법이 “임신 제 1분기 선별검사(the first-trimester screening test)”이며, 이는 임신관련혈장단백 A(pregnancy- associated plasma protein A; PAPP-A), 유리베타 인간융모생식샘자극호르몬(free β-human chorionic gonadotropin; free ß-hCG)과 목덜미투명대 두께(nuchal translucency)로 구성되어 있으며, 태아의 예후, 특히 염색체 이상을 선별하는 데 널리 이용되고 있다. 그러나, 임신 제 1분기 복합 선별검사의 각 구성요소가 태아 측면 뿐만 아니라 모체 측면의 임신 예후와 어떤 관련성이 있는지에 대해서는 현재까지 논란의 여지가 있다. 임신 초기 태반형성이상은 임신성고혈압, 저체중아, 조기분만과 조기양막파열의 공통된 병태생리학적 기전이며, 임신관련혈장단백 A와 유리베타 인간융모생식샘자극호르몬은 이러한 태반형성이상을 나타내는 생체지표로 알려져 왔다. 그러나, 이들 두 생체지표의 감소와 임신 예후와의 관련성에 관한 일치된 보고가 없는 실정이다. 또한 태아의 목덜미투명대 두께가 증가가 여러 가지 임신 예후와의 관련 있다는 보고가 있었으나, 그 기전에 관해서는 아직 정립된 바 없다. 이에 본 연구에서는 태아의 구조적 또는 염색체적 이상이 없이 임신 제 1분기 임신관련혈장단백과 유리베타 인간융모생식샘자극호르몬의 모체혈청내 농도가 감소와 목덜미투명대 두께(nuchal translucency)의 증가가 임신 예후 예측 인자로서 가치가 있는지를 알아보고자 하였다. 2001년 9월부터 2006년 8월까지 이화여자대학교 목동병원 산부인과 외래에서 임신 제 1분기 복합 선별검사를 시행받고 본원에서 분만한 단태임신부 1,067명을 대상으로 임신관련혈장단백과 유리베타 인간융모생식샘자극호르몬의 모체혈청내 농도가 감소와 목덜미투명대 두께(nuchal translucency)의 증가가 임신성고혈압, 저체중, 조기분만과 조기양막파열 등의 임신예후와 어떤 관계를 갖는지를 분석한 결과 다음과 같은 결과를 얻었다. 1. 임신 제 1분기 복합 선별검사를 시행받은 1,067명 중 임신성고혈압이 23례 (2.2%), 저체중아가 51례(4.8%), 조기분만이 63례(5.9%), 조기양막파열이 33례 (3.1%), 그리고 전치태반이 14례(1.3%)가 포함되어 있었다. 2. 임신관련혈장단백치(MoM)가 5 퍼센타일(percentile) 이하인 임신부는 50명이었고 이중 14명이(28.0%) 불량한 임신결과를 보였다. 즉, 임신성고혈압이 2례, 저체중아가 6례, 조기분만이 5례, 조기양막파열이 1례 포함되어 있었다. 한편, 유리베타 인간융모생식샘자극호르몬치(MoM)가 5 퍼센타일(percentile) 이하인 임신부는 59명이었고 이중 13명이(22.0%) 불량한 임신결과를 보였다. 즉, 임신성고혈압이 1례, 저체중아가 1례, 조기분만이23 7례, 조기양막파열과 전치태반이 각각 2례 포함되어 있었다. 95 퍼센타일, 즉 2.2mm이상 증가된 목덜미투명두께 소견을 보인 58명 중 22명이(37.9%)가 좋지 않은 임신 결과를 보였다. 즉, 임신성고혈압이 3례, 저체중아가 5례, 조기분만이 8례, 조기양막파열이 5례, 전치태반이 1례가 포함되어 있었다. 3. 임신관련혈장단백치가 5퍼센타일 이하로 감소된 경우 저체중의 빈도가 유의하게 증가하였고(p=0.009), 유리베타 인간융모생식샘자극호르몬치가 5 퍼센타일 이하인 경우 저체중의 빈도가 감소하는 경향을 보였다(p=0.071). 목덜미투명대두께가 95퍼센타24일 이상으로 증가된 경우 조기분만이 의미있게 증가하였다(p=0.000). 결론적으로, 임신관련혈장단백치와 목덜미투명대두께는 저체중과 조기분만 등의 임신 예후에 대한 예측인자로서 임신관련혈장단백치가 감소되고 목덜미투명대두께가 증가되는 경우에는 관련된 임신 합병증의 가능성에 대한 설명과 면밀한 관찰이 필요하다고 할 수 있으며, 유리베타 인간융모생식샘자극호르몬치가 감소되는 경우에는 저체중의 위험이 감소되므로 추후 저체중에 대한 추가 검사 등으로 인한 비용을 줄일 수 있다. 그러나, 본 연구는 한정된 증례를 대상으로 임신 예후에 대한 연구이므로, 더 많은 증례를 대상으로 다양한 임신 합병증과의 관계와 이에 따른 적절한 산전관리 방향을 포함한 대규모 연구를 시행하고 태반에 관련된 새로운 지표에 대한 연구를 병행하는 것이 필요하다고 본다.