Chronic restraint stress alters gene expression profile in brain and liver

Abstract

Stress is one of the important risk factors for multifunctional diseases including diabetes, cancers, arteriosclerosis, and psychological diseases such as fear, anxiety and depression disorders. It is well known that hypothalamic-pituitary-adrenal (HPA) axis plays a critical role in the stress response. To test the hypothesis that chronic stress induces changes of gene expression in various organs of the body, a series of experiments was performed. To identify genes whose expression is altered in response to chronic restraint stress, hypothalamus/pituitary gland and liver are chosen. To establish the optimized the chronic stress treatment paradigm, the physiological criteria, body weight and food intake, were investigated i n both control and stress animals. Restraint stress treated for 8 hours a day significantly decreased the body weight gain despite of the increase of food intake, which was constantly maintained during the period of day 7-22 after stress treatment. According to these results, the restraint stress paradigm treated for 8 hours daily for 14 days was considered as a candidate regimen. This chronic stress paradigm was re- evaluated whether it was sufficient to produce behavioral changes such as anxiety and depression. As predicted, mice exposed to the chronic stress paradigm displayed the increased anxiety and depression. Therefore, restraint stress treating for 8 hours daily for 14 days was chosen as a chronic stress treatment paradigm in the present study. Using this chronic stress study model, the altered gene expression profile in the course of stress responses in brain and in liver was examined. Microarray analyses revealed the list of total 107 genes in brain and 235 genes in liver whose expression were altered by chronic stress. A notable feature of the gene expression profile was the increased expression of genes related to synaptic plasticity in the hypothalamus/pituitary gland, and fatty acid/lipid/sterol metabolism and detoxification in the liver. This study provided the molecular evidence that chronic stress can massively alter the gene expression profile in brain and liver. The genes identified in this study will be useful resources not only for understanding the mechanism of stress response, but also for the management of stress in the future.;스트레스는 암, 뇌졸중, 당뇨병 등의 발병 및 진행에 직접 또는 간접적인 영향을 준다. 스트레스의 반응에 있어서 HPA축을 통한 조절 기전은 비교적 잘 알려져 있지만, 스트레스가 신체의 각 부위에 어떤 영향을 주며, 그 구체적인 작용 기전이 무엇인지는 여전히 불명확하다. 본 연구에서는 만성 스트레스가 신체의 여러 부위에서 유전자 발현의 변화를 포함한 생리적 변화를 유도할 것이라는 가설을 검증하고자 하였다. 이를 위하여 만성 스트레스 모델을 이용하여 모델동물의 중추신경계인 뇌와 스트레스 반응의 표적 기관의 하나인 간에서 스트레스 반응에 의해 발현이 달라지는 유전자를 동정하였다. 적절한 만성 스트레스 처치 모델을 확립하기 위해 만성 스트레스의 결과로서 나타날 것으로 예상되는 생리적 변화의 기준으로 스트레스 처치 동물의 몸무게의 변화와 먹이 섭취량을 조사하였다. 하루에 8시간씩 신체구금 스트레스를 처치하였을 경우 먹이 섭취량은 증가하였으나 몸무게의 증가는 현저히 억제되었다. 또한 스트레스 처치 마우스는 대조 그룹에 비해 상당히 증가된 불안감과 우울증 증상을 보였다. 이와 같은 생리학적, 행동학적 지표에 근거하여 본 연구에서는 하루에 8시간 동안, 연속으로 14일간의 신체구금 스트레스를 처치하는 패러다임을 만성 스트레스 처치 방법으로 채택하였다. 확립된 신체구금 스트레스 연구 모델을 이용하여 시상하부/뇌하수체 (hypothalamus/pituitary gland)와 간에서 만성 스트레스에 의해 발현의 변화를 보이는 유전자를 microarray방법으로 조사하였다. 그 결과로서 시상하부/뇌하수체 및 간에서 대조군과 비교하여 유전자 발현의 증·감 비율이 1.8배 이상 변한 유전자를 각각 107개, 235개를 분리하였다. 시상하부/뇌하수체의 경우 시냅스 가변정의 변화에 관여하는 유전자들이 탐지되었으나 대체로 선별된 유전자들은 특별한 기능적 부류에 밀집되어 있지 않았다. 간에서 탐지된 상당수의 유전자는 흥미롭게도 지질 대사나 독성 제거에 관여하는 것으로 이러한 유전자들은 음식물, 약품 그리고 주변 환경에 존재하는 화학물질들에 의해 간에서 유도되는 유전자들과 중복성이 있었다. 본 연구는 만성 스트레스가 신체의 다양한 부분에서 유전자 발현을 변화시킬 수 있다는 증거들을 제시하였다. 밝혀진 이러한 유전자들은 장차 만성 스트레스의 작용 기전을 이해하며, 나아가 스트레스를 조절하는데 있어서 유용한 분자생물학적 정보로서 이용될 것으로 기대된다