CYP2E1과 CYP2C19 유전자 다형성이 위암 발생 감수성에 미치는 영향에 대한 연구

Abstract

위암은 세계적으로 발생빈도가 높은 암으로 특히 우리나라를 비롯한 동양에서 서양에 비해 발생 빈도가 높다. 조기에 발견할 경우 적절한 치료 후 높은 완치율을 기대할 수 있기 때문에 조기발견을 위한 방법의 개발이 중요하다. 이의 일환으로 위암 발생에 영향을 미치는 인자중 개인의 감수성에 차이를 나타내는 인자인 유전자 다형성에 대한 분석을 통해 위암 발생의 위험 군을 밝혀낸다면 위암의 조기 발견을 위한 고위험의 선별 검사 군을 선정 할 수 있을 것이다. Cytochrome P450은 체내에서 작용하는 대표적인 효소로 그 중 CYP2E1과 CYP2C19의 유전자 다형성의 경우 동양인에서 빈도가 높게 나타난다는 보고가 있어 동양인에서 빈도가 높은 위암과 연관성이 있을 가능성을 생각해 볼 수 있다. CYP2E1은 N-nitrosamines, aniline, benzene, vinyl chloride, urethane 등을 대사하여 발암물질로 활성화시켜 암 발생에 관여하며 여러 유전자 다형성 중 96-bp 삽입에 의한 유전자 다형성의 경우 대장암의 발생에 영향을 준다는 연구가 있다. CYP2C19는 omeprazole, lanzoprazole, rabeprazole, diazepam, propranolol, S-mephenytoin 등 여러 약물의 대사에 관여하는 유전자로 최근의 연구에서 CYP2C19의 저대사체가 식도암, 위암, 폐암에 대한 감수성을 증가시킨다는 보고가 있다. 이에 본 연구를 통해 CYP2E1과 CYP2C19 유전자 다형성과 위암 발생과의 연관성을 조사하였다. 위암 환자 92명과 암의 기왕력이 없는 정상 대조군 80명을 대상으로 하여 중합효소 연쇄 반응을 통하여 CYP2E1에서 96-bp 삽입이 있는 유전자 다형성의 분포와 CYP2C19의 저대사체로 알려져 있는 CYP2C19*2형과 CYP2C19*3형의 분포를 살펴보았다. 실험군의 평균 연령은 61.5세(28-83세), 대조군은 52.5세(38-88세)로 실험군의 평균 연령이 대조군에 비해 더 높았으며 남녀비는 대조군에서는 46:34로 남녀차이가 없었으나 실험군에서는 63:29으로 남자의 분포가 더 높았다. CYP2E1에서 96-bp 삽입이 없는 0형이 61명(66.3%), 삽입유전자가 하나인 1형이 28명(30.4%), 삽입유전자가 두 개인 2형이 3명(3.3%)로 나타났고 대조군에서는 각각 61명(76.3%), 18명(22.5%), 1명(1.3%)로 나타나 위암 환자군에서 96-bp 삽입이 있는 경우가 33.7%로 대조군의 23.8% 보다 높게 나타났으나 통계학적으로 의미있는 차이를 보이지는 않았다.(p=0.15) CYP2E1의 유전자 다형성 분포는 위암환자에서는 자연형이 33명(35.9%), 비동종 다형성으로 CYP2C19*2 가 29명(31.5%), CYP2C19*3이 13명(14.1%), CYP2C19*2/*3은 5명(5.4%)으로 나타났고 동종 다형성으로 CYP2C19*2의 경우가 12명(13.0%), CYP2C19*3의 경우는 없는 것으로 나타나 CYP2C19의 저대사체는 17명(18.5%)로 나타났다. 대조군의 경우는 각각 자연형이 31명(38.6%), CYP2C19*2와 CYP2C19*3은 26명(32.5%), 12명(15%), CYP2C19*2/*2와 CYP2C19*3/*3이 3명(3.8%), 1명(1.3%)로 나타났고 CYP2C19*2/*3이 7명(8.6%)로 나타나 저대사체는 11명(13.8%)로 나타났다. CYP2C1의 저대사체는 위암환자군에서 더 높게 나타났으나 통계적으로 유의한 차이는 없었다.(p=0.40) CYP2E1의 96-bp 삽입이 나타나면서 동시에 CYP2C19 저대사체를 나타내는 경우는 위암환자에서 6.8%, 대조군에서 2.9%로 나타났으나 통계적으로 유의한 차이는 없었다.(p=0.23) CYP 유전자 다형성이 위암의 발생에 미치는 영향을 살펴보면 CYP2E1 유전자 다형성의 경우 96-bp 삽입이 있는 경우에 odds ratio(OR) 1.6 (95% condifence interval(CI) 0.8-3.2), CYP2C19 저대사체의 OR 1.4 (95% CI 0.6-3.2)이었고 통계적으로 의미있는 차이는 없었다.(p=0.15, p=0.40) 대부분의 위암은 50-70대에 발생하는 경향을 보이며 나이가 증가할 수록 발생률이 증가하나 CYP2C19 저대사체의 분포는 50세이하의 위암환자에서 더 높은 분포를 보였으며 OR 10.0 (95% CI 1.1-92.1)로 대노군에 비해 위암발생의 위험도가 높았으나 연령이 다른 두 군을 비교한 결과라는 제한점을 가진다.(p=0.04) 결론적으로 CYP2E1과 CYP2C19의 유전자 다형성은 위암환자에서 좀 더 높은 경향을 보이나 통계적으로 유의한 차이는 얻을 수 없었으며 50세 이하의 연령에서는 CYP2C19 저대사체가 나타날 경우 위암 발생에 대한 위험도가 증가하였으나 전체적인 연령과 성별등의 인자들이 보정되지 않은 연구라는 제한점이 있어 향후 연령과 성별이 비슷한 대조군을 포함한 대규모 연구를 통해 유전자 다형성과 위암 발생에 대한 통계적 유의성을 밝히는 연구가 필요하리라 생각된다.;The gastric cancer is common malignancy worldwidly. Especially in asia, the incidence of gastric cancer is more common than in western area. The screening test for gastric cancer is important because the early-stage gastric cancer have good prognosis. So, in this study, the effect of cytochrome P450 polymorphism on susceptibility of gastric cancer was detected. The cytochrome P450 is major enzyme of several metabolism. The CYP2E1 is a enzyme to metabolize N-nitrosamines, aniline, benzene, vinyl chloride, urethane to carcinogen. The CYP2C19 is a enzyme to metabolize omeprazolen, lanzoprazolem, rabeprazole, diazepam, propranolol, S-mephenytoin. The poor metabolizer of CYP2C19 have effect on susceptibility for several malignancy. The polymerase chain reaction(PCR) was performed for 96-bp insertion polymorphism of CYP2E1 and poor metabolizer of CYP2C19 in 93 gastric cancer and 105 normal control group. The median age was 61.5 years in cases and 52.5 years in controls. The sex distribution was not different in controls but in cases, male was twice than female. The distribution of 96-bp insertion polymorphism were 61 (66.3%), 28 (30.4%), 3 (3.3%) for insert 0, insert 1 and insert 2 in case group and 61 (76.3%), 18 (22.5%), 1(1.3%) in control group. The distribution of CYP2C19 poor metabolizer was 12 (13.0%), 5(5.4%) for CYP2C19*2/*2, CYP2C19*2/*3 in case group and 3(3.7%), 1(1.3%), 7(8.8%) for CYP2C19*2/*2, CYP2C19*3/*3 and CYP2C19*2/*3 in control group. So, the poor metabolizer of CYP2C19 was higher incidence in case group, but there was no significant differences. The OR for CYP polymorphisms on stomach cancer were 1.2 (95% CI 0.8-3.2) in CYP2E1 96-bp insert group and 1.4 (95% CI 0.6-3.2) in CYP2C19 PM. There was no significant differences in the result about the OR for CYP polymorphisms. In younger than 50 years, the OR of CYP2C19 poor metabolizer on stomach cancer was much higher but there was the limitation that did not match the age and sex in two group.(p=0.04) In conclusion, we noted the likekihood that CYP2E1 and CYP2C19 polymorphism was higher incidence in gastric cancer group. But there was no significant difference. Further well designed large scale study will be neededd to conclude effects of CYP2E1 and CYP2C19 polymorphisms on stomach cancer.