설치류 외측고삐세포 내 이온성 글루탐산 수용체의 특성 규명

Abstract

스트레스에 의한 질환은 현대에 와서는 단순히 개인의 문제가 아닌 범국가적으로 해결되어야 할 문제로 이에 대한 분자적 기전과 뇌 영역 간의 소통, 시냅스 가소성 등이 활발히 연구되고 있다. 이 논문에서는 이러한 연구의 일환으로 외측고삐(lateral habenula, LHb)라는 뇌 영역에서 글루탐산 수용체의 분포를 전기생리학적으로 조사하였다. LHb는 스트레스와 연관이 있다고 알려진 도파민, 세로토닌 시스템을 조절하는 영역으로, 동물실험 및 임상연구에 따르면 이 영역의 활성화는 스트레스와 우울증과 깊이 연관되어 있으며 이 뇌 영역을 전기적으로 또는 약물 처리 및 수술 등을 통해 제어하면 스트레스 반응이 완화되는 것으로 나타난다. 그러나 이러한 중요성에도 불구하고, 어떻게 이 영역에서의 신경전달과정이 조절 되는 지에 대해서는 여전히 알려진 바가 많지 않다. 특히 대표적인 흥분성 신경전달물질인 글루탐산에 의한 신경전달과정에 대해 이 뇌 영역에서는 지금까지 자세하게 다루어지지 않았다. 본 실험실에서 이전에 연구된 바에 의하면, 흰 쥐의 LHb에서 유도 측정된 EPSC는 NMDA 수용체 억제제에 의해 전혀 제어되지 않을 뿐만 아니라 글루탐산 반응의 역전전위인 0 mV 이상의 막전위에서 전류 흐름이 저하되는 정류 현상을 보이는 등, 칼슘투과성 AMPA 수용체에 의해 EPSC가 발생하였을 가능성을 보여 주고 있다. 이러한 결과를 바탕으로 본 연구에서는 생후 7-13일된 흰 쥐의 LHb를 단일 세포로 분리한 후 이 세포들의 글루탐산 수용체의 분포를 조사하였다. NMDA 수용체는 기능적으로 존재하지 않았고, 칼슘투과성 AMPA 수용체는 세포마다 발현된 비율이 다르긴 했지만 모든 세포에 존재하는 것으로 측정되었다. 또한 이 수용체를 통해 칼슘이 세포 내로 유입될 수 있다는 것을 확인하였다. 따라서, 일반적으로 세포 내 칼슘 유입에 크게 기여하는 것 잘 알려져 있는 NMDA 수용체를 대신하여, LHb에서는 AMPA 수용체가 칼슘 유입을 담당할 것으로 사료된다. 세포 내 칼슘 유입을 자체적으로 조절할 수 있는 칼슘투과성 AMPA 수용체의 기능적 특징을 고려해 볼 때, 이 수용체는 LHb 내 신경전달과정이 스트레스에 의해 과잉 반응하는 것을 제어함으로써 스트레스에 대한 적응도를 높이는 데 기여할 것으로 추정한다.;Disorders caused by stress are not only limited to private personal matters but also a social problem that needs to be solved. Many researches on molecular mechanisms for stress and the related neural activities are in process actively to identify the target for treatment. As a part of this effort, the distribution of glutamate receptors in rat brain lateral habenula (LHb) was examined using electrophysiology in this thesis. LHb has been highlighted with its regulatory function for dopaminergic and serotonergic systems which are known to related with stress response. In animal and clinical human study, the activity of LHb is found deeply correlated with stress and depression, and several treatments including electrical stimulation targeted to this region improve depression-like behaviors. Despite the importance as a target for the treatment, the research about neural transmission that mediates this regulatory function is on progress of late. Especially, the signaling of glutamate, the most well-known excitatory neurotransmitters in CNS, has not been studied thoroughly in this brain region. As previously observed in our group, evoked EPSCs recorded from LHb in 17-20 day-old rats were not sensitive to NMDA receptor (NMDAR) antagonist and showed inward rectification at membrane potential positive to 0 mV, suggesting the mediation of calcium-permeable AMPA receptor (CP-AMPAR). Based on this background information, distributions of glutamate receptors were examined on the neurons singly-isolated from LHb of 7-13 day-old rats. Functional NMDA receptors were not detected at all whereas CP-AMPARs with various rectification indexes were found in the most of LHb cells. Furthermore, I demonstrated the influx of calcium through these receptors. All these results strongly suggest that, instead of NMDA receptor, AMPAR plays a role as the route for the calcium entry in LHb neurons. With the fundamental function of CP-AMPAR that maintains the homeostasis of calcium influx in synapse by switching to calcium-impermeable AMPAR (CI-AMPAR) in response to stimuli, this receptor would contribute on stress resilience by stabilizing neural transmissions in LHb.