Initial Voriconazole Trough Blood Levels and Treatment Outcomes of Invasive Aspergillosis in Patients with Hematologic Malignancy

Abstract

Voriconazole is a triazole with broad-spectrum antifungal activity, currently considered to be the first-line agent for the treatment of invasive aspergillosis (IA). Experts have suggested that voriconazole trough blood levels should be measured after 1 week of therapy for dose adjustment to target values of 2-6 mg/L. However, there are limited data on the relationships between voriconazole blood levels and clinical outcomes of IA. This study aimed to investigate the correlation between initial voriconazole trough blood levels and treatment outcomes of IA in patients with hematologic malignancies. Medical records of patients between August 2009 and April 2011 were retrospectively reviewed. All patients treated with voriconazole for more than 7 days and experienced one or more episodes of voriconazole therapeutic drug monitoring (TDM) were eligible to this study. Patients were classified as having proven, probable, or possible IA. The assessment of response to voriconazole therapy was classified as success (complete or partial response) and failure (stable response, progression of disease, or death) at 2, 4, and 8 weeks after voriconazole therapy. Daily dosage, route and duration of administration, drug interactions, weight, serum creatinine, total bilirubin, direct bilirubin, aspartate transaminase, alanine transaminase, and alkaline phosphatase were recorded. Fifty two patients including 2 (4%) proven, 29 (56%) probable, and 21 (40%) possible IA were identified. The mean trough voriconazole concentration was 5.81 ± 4.68 mg/L (mean±SD). High initial voriconazole blood levels (> 2 mg/L) had slightly more successful responses (2-weeks; 51%, 4-weeks; 63%, 8-weeks; 61%) than low (≤ 2 mg/L) initial voriconazole blood levels (2-weeks; 45%, 4-weeks; 45%, 8-weeks; 45%), but there was no statistically significant differences (P=0.73, P=0.32, P=0.5, respectively). Voriconazole administration route (P=0.04), daily dose (P=0.02), time of TDM (P=0.03), and pantoprazole use (P=0.02) were significantly related to initial voriconazole trough level. According to subgroup analysis, the initial voriconazole trough concentration was correlated with daily dosage in oral group (P=0.03) while it was associated with concomitant use of pantoprazole in intravenous group (P=0.02). In conclusion, our data suggest that initial voriconazole trough level did not significantly affect clinical outcome of IA at 2 weeks after voriconazole therapy in patients with hematologic malignancies. Further studies with prospective design are needed to clarify the correlation between voriconazole blood levels and clinical responses and to establish the optimal voriconazole TDM and adequate strategy for dose adjustments.;Voriconazole은 triazole계열의 광범위 항진균제로서 침습성 아스페르길루스증(invasive aspergillosis, IA)의 초기 치료제로 그 우수성이 입증되고 있다. 최근에 여러 연구에서는 voriconazole의 최적 약물 혈중농도 범위를 2-6 mg/L으로 맞추기 위해 voriconazole 치료시작 일주일 후에 voriconazole의 초기 혈중농도를 확인할 것을 추천하고 있다. 그러나 혈액질환 환자에서 voriconazole의 혈중농도와 임상적 치료반응의 관계에 대한 자료가 부족하다. 본 연구에서는 혈액질환 환자들에서 초기 voriconazole 혈중농도와 치료반응의 상관관계를 분석하고자 하였다. 2009년 8월부터 2011년 4월까지 서울아산병원 혈액내과에서 일주일 이상voriconazole 치료를 받고, 약물 혈중농도 검사를 1회 이상 시행한 환자를 대상으로 전자 의무기록 조사를 통해 후향적으로 연구가 진행되었다. 대부분의 환자에서 초기 voriconazole 혈중농도 검사는 약물치료 시작 일주일 후에 실시하였다. IA에 대한 voriconazole 임상반응은 치료성공(완전 또는 부분 반응)과 치료실패(안정, 질병악화, 사망)로 분류하여 치료시작 2주, 4주, 8주째 평가하였다. Voriconazole 혈중농도에 영향을 주는 인자를 파악하기 위해 실체중, 이상체중, 혈청 크레아티닌, 총 빌리루빈, 직접 빌리루빈, aspartate transaminase, alanine transaminase, alkaline phosphatase, 투여경로 및 기간, 약물 상호작용 여부 등을 조사하였다. 연구에 포함된 환자는 52명으로 그 중 2명(4%)이 proven IA, 29명(56%)이 probable IA, 21명(40%)은 possible IA로 진단되었다. 전체 환자에서 voriconazole 평균 혈중농도는 5.81 ± 4.68 mg/L (mean±SD)이었다. 통계적으로 유의한 차이는 없었지만, voriconazole 초기 혈중농도가 높은 그룹(> 2 mg/L)에서 혈중농도가 낮은 그룹(≤ 2 mg/L)에 비해 치료반응이 다소 좋아지는 경향을 보였다. 또한 voriconazole 투여경로(P=0.04), 일일 투여용량(P=0.02), 약물 혈중농도 검사 시점(P=0.03)과 pantoprazole 병용투여 여부(P=0.02)가 voriconazole 혈중농도에 의미있는 영향을 주는 것으로 보였다. 특히 voriconazole 경구투여 그룹에서는 일일 투여용량이(P=0.03), 정맥주사 그룹에서는 pantoprazole 병용투여 여부가(P=0.02) 가장 중요한 인자로 나타났다. 결론적으로 본 연구에서는 혈액질환 환자에서 voriconazole 초기 혈중농도와 2주째 IA치료반응 간에는 유의한 상관관계가 없는 것으로 나타났다. Voriconazole의 최적 혈중농도 범위에 대한 전향적인 연구를 지속적으로 시행함으로써 voriconazole 혈중농도와 치료반응의 인과관계를 보다 명확하게 밝혀야 하겠다. 더불어, 적절한 혈중농도 검사시점과 최적 약물 혈중농도 범위를 맞추기 위한 약물용량 조절에 관한 지침을 마련함으로써 환자의 치료예후 향상에 도움을 줄 수 있을 것으로 생각된다.