고분자 미셀형 paclitaxel 정맥주사제에서 새로운 가용화제 Aceporol 460의 체내동태

Abstract

항암제 paclifaxel에 사용되는 Polyoxyethyleneglycerol triricinoleate 35(Cremophor^(?) EL)은 1mol의 castor oil과 35mo1의 산화 에칠렌의 결합으로 만들어진 heterogeneous nonionic surfactant이며 수용성 비타민과 여러 종류의 비수용성 약물의 formulation vehicle로서 이용되어왔다. 그러나 다른 약물에서 투여되는 양에 비하여 paclitaxel 정맥 주사제제로서 투여되는 양이 매우 많기 때문에 혈관확장, 히스타민 분비, flushing, 발적, 흉통, 빈맥, 저혈압 등의 부작용을 무시할 수 없다. 따라서 부작용을 줄이면서 Cremophor EL을 대신할 새로운 계면활성제(이하 solubilizer; 가용화제)의 개발이 요구되어졌다. 이러한 목적으로 Aceporol 460이 새로운 가용화제로 개발되었다. 본 실험에서는 Coomassie Brilliant Blue G-250을 이용하여 새로운 가용화제 (Aceporol 460)의 분석법을 확립하였다. 실험 결과 Coomassie Brilliant Blue G-250이 Cremophor EL 및 새로운 가용화제와 결합함으로써 400nm대와 600nm대에서 흡광을 보였고, 농도가 증가함에 따라 400nm대의 흡광도는 감소하며 600nm 대의 흡광도가 증가함을 관찰 할 수 있었다. Cremophor EL과 새로운 가용화제(Aceporol 460)를 비교하기 위하여 0.417, 0.625, 0.83mL/kg의 용량으로 ICR계 마우스에게 정맥 투여했을 때, 90분 까지 실험결과로 본 Cremophor EL 및 Aceporol 460의 AUC에서 Cremophor EL이 더 큰 AUC를 나타내었다. 클리어런스의 경우 Aceporol 460이 Cremophor EL보다 더 컸으며, 이는 Aceporol 460이 Cremophor EL보다 체내에서 더 빨리 소실됨을 나타낸다. 또한 Cremophor EL의 pharmacokinetic parameter들은 각 parameter들 간에 투여용량 증가에 따른 상관관계를 보이지 않았다. 반면, Aceporol 460은 투여용량 증가시 AUC, AUMC의 갈이 증가하였고, T_(l/2), V_(dss), MRT, CL값은 감소하였다. 가용화제는 항암제인 paclitaxel의 방출 및 조직분포를 다르게 함으로써 약물의 임상농도에 변화를 가져온다. 따라서 본 실험에서 Cremophor EL이 포함된 paclitaxel(Control)과 새로운 가용화제(Aceporol 460)가 포함된 BLK 460, BLK460 EL, BLK460 EL No.1, BLK460 EL No.2, BLK460 EL No.3, BLK460 EL No.1-1, BLK BLK460 EL No.1-3을 5mg/kg의 용량으로 흰쥐에 정맥투여 하였다. 그 결과, C_(max)는 BLK460 EL이 가장 높았으며, AUC의 경우 BLK460 EL No.1이 control보다 높았다. 그러나 약물 간에 서로 유의적인 차이는 없었다.;A new solubilizer(Aceporol 460) was developed to reduce side-effect of Cremophor EL and to increase efficacy as surfactant used in the intravenous micelle formulation of anticancer drug paclitaxel. Rapid quanutitative determination of new solubilizer(Aceporol 460) in mouse plasma sample was achieved by complexation of the compound with the Coomassie brilliant blue G-250 dye in protein-free extracts. The pharmacokinetic parameters of Cremophor EL following IV dosing of 0.417-0.83mL/kg were dose-independent. The clearance of Aceporol 460 was larger than it of Cremophor EL. Thus, Aceporol 460 was eliminated faster than Cremophor EL. Therefore, Aceporol 460 is expected to reduce side-effect. Also, the purpose of the present study was to investigate BLK460, BLK460 EL. BLK460 EL No.1, BLK460 EL No.2, BLK460 EL No.3, BLK460 EL No.1-1 and BLK46O EL No.1-3. Formulations of paclitaxel diluted with 5% glucose injection were administered at 5mg/kg by i.v.infusion in rat. AUCs of BLK460 EL, BLK460 EL No.1 were larger than AUC of control. But, these formulations were not significantly different from control and BLK460(P＜0.05).