Isoquinolinedione 유도체 합성 및 세포 독성 연구

Abstract

Quinolinedione 계열 물질은 항진균, 항균, 항암, 항말라리아 작용이 있다고 보고되어 있다.그러므로 5,8-isoquinolinedione 및 5,8-quinolinedione을 모핵으로 하는 유도체를 합성하여 그 세포독성을 검색하였다. 5-Hydroxyisoquinoline을 c-HNO_(3)와 c-HCI로 산화 및 chlorination 시켜6,7-dichloro-5,8-isoquirolinedione 을 얻은 후 이 물질에 arylamine 또는 alkylamine을 반응시켜 선택적으로 7 위치에만 치환된 6-chloro-7-(N-substituted)-5,8-isoquinolinedione 유도체를 합성하였다. (IQ51-57, 59, 61-64, 68-70, 72-74, 76, 94) 6,7-Dibromo-5,8-quinolinedione 은 5-amino-8-hyoxyquinoline을 HBr과 KBrO_(3)로 산화 및 bromination 시켜 만들었고 이것에 EtOH을 용매로 하여 CeCl_(3) 촉매하에서 arylamine 또는 alkylamine을 반응시켜 6 위치에만 선택적으로 치환된6-(N-substituted)-7-bromo-5,8-quinolinedione을 얻었다. (Bq101-121) 6,7-Dichloro-5,8-quinolinedione은 5-amino-8-hydroxyquinoline을 HCI과 NaClO_(3)로 산화 및 Chlorination 시켜 합성하였고 CeCl_(3) 촉매하에서 각각 arylaimine 또는 alkylamine을 반응시켜 선택적으로 6위치에만 치환된 6-(N-substituted)-7-bromo-5,8-quinolinedione을 얻었다. (QQ101-111) 5,8-Isoquinolinedione과 5,8-quinolinedione유도체에 대하여 in vitro SRB assay를 이용하여 세포독성을 검색하였다. 이에 사용된 tumor cell line들은 인간고형암 세포주인 A549 (lung), SKOV-3 (ovarian), SKMEL-2(melanoma), HCT15 (colon), XF498 (CNS)이었다. 대조물질로는 cisplatin을 사용하였다. 그 결과 많은 isoquinolinedione 계열물질들은 SKMEL-2, HCT15, XF498에 대해 효과가 좋았다. 그 중 IQ 64, 65, 84, 87, 90, 94는 SKOV-3을 제외한 tumor cell line들에 대해 효과가 좋았고, IQ 56과 84는 세포독성검색에 사용된 모든 tumor cell line들에 대하여 우수한 효과를 보여주었다. 그리고, 5,8-quinolinedione 유도체들도 세포독성을 보였는데, XF498에 대해서는 isoquinolinedione 유도체와 마찬가지로 대부분의 물질들이 우수하였다. 그러나, 전반적으로 isoquinolinedione 계열이 quinolinedione 계열보다 좋은 결과를 보여주었다.;For the development of new anticancer agent, we synthesized 6-chloro-7-(N-substituted)-5,8-isoquionlinedione, 6-(N-substituted)-7-bromo-5,8-quinolinedione and 6-(N-substituted)-7-chloro-5,8-quinolinedione derivatives and evaluated the cytotoxic effect of these derivatives. 6,7-Dichloro-5,8-isoquinolinedione was prepared by treating 5-hydroxyisoquinoline with c-HCl and c-HNO_(3) 6-Chloro-7-(substituted)-5,8-isoquinolinediones were synthesized by substitution of 6,7-dichloro-5,8- isoquinolinedione with arylamines or alkylamines in ethanol in 25% yield. We also synthesized 6-chloro-7-(N-substituted)-5,8-quionlinedione derivatives having antifungal and cytotoxic effect. 6,7-Dibromo-5,8-quionolinediones were prepared by treating 5-amino-8-hydroxyquinoline with KBrO_(3) in HBr. Substitution of 6,7-dibromo-5,8-quionolinediones with arylamines or alkylamines in ethanol gave 6-(N-substituted)-7-bromo-5,8-quinolinediones. 6,7-Dichloro-5,8-quinolinediones were prepared by treating 5-amino-8-hydroxyquinouinoline with NaClO_(3) in HCl. 6-(N-substituted)-7-chloro-5,8-quinolinediones were obtained by substitution of 6,7-dicholro-5,8-quinoninediones with arylamines or alkylamines in ethanol. The screening of cytotoxicity activities of isoquinolinedione derivatives and quinolinedione derivatives was performed by in vitro SRB method using tumor cell lines such as A549 (human lung), SKOV-3 (human ovarian), SKMEL-2 (human melanoma), HCT15 (human colon) and XF 498 (human CNS). The ED_(50) values of these derivatives were compared with that of cisplatin. Some of newly synthesized isoquinolinedione derivatives showed good cytotoxic activities in vitro. Many isoquinolinedione derivatives showed better effect against XF 498 than cisplatin. Among such derivatives, IQ 56 had the most potent cytotoxic activities against every used tumor cell lines. Most quinolinedione derivatives also showed good ED_(50) values against XF 498. In general, isoquinolinedione derivatives had better cytotoxic activities than quinoinedione derivatives.