Reactive Extraction of Enantiomers of 1,2-Amino Alcohols via Stereoselective Thermodynamic and Kinetic Processes

Abstract

Chiral amino alcohol은 다양한 생활성 분자를 만드는 중간체와 입체 선택적 촉매의 리간드로서 중요한 역할을 하기 때문에, 광학 활성을 가지고 있는 amino alcohol의 입체 선택적 분리는 중요한 의미를 지닌다. 본 연구실에서는 박테리아 세포벽에 있는 alanine racemise의 활성화 자리인 pyridoxal 5’-posphate (PLP)의 결합방식을 모사하여 이전에 이미 (S)-[1, 1’-binaphthalene]-2-hydroxy-2’-phenylurylbenzyl-3-carvoxaldehyde (Alanine Racemase Chiral Analogues : ARCA, receptor 1) 를 합성하여 amino alcohol에 대한 chiral 선택성을 확인하였다. 본 연구에서는 receptor 1의 uryl기 대신 guanidinium기를 도입하여 amino alcohol과의 charge 강화로 강한 수소 결합을 하는 (S)-2-hydroxy-2’-(3-guanidinobenzyl)-1, 1’-binaphthyl-3-carboxaldehyde (receptor 2)를 합성하였다. Receptor 2는 receptor 1과 비교하여 amino alcohol과의 chiral 선택성이 3-5배 정도 높았다. 뿐만 아니라 chloroform와 dichloromethane과 같은 끓는점이 낮아 회수가 쉬운 용매에 잘 녹는 receptor 2 를 사용하여 경제적 이점을 가지고 있는 reactive extraction을 시행 하였다. 물 층에 2 equiv의 amino alcohol을 넣고 유기 층에 receptor 2을 넣으면 각 층 사이에서는 가역적인 반응이 일어나게 된다. Amino alcohol과 receptor 2는 imine 결합을 이루게 되며 receptor 2와 R-amino alcohol의 결합 구조는 receptor 2와 S-amino alcohol에 비해 안정한 형태를 가진다. R-amino alcohol과 receptor 2의 imine결합은 다량 유기 층에 존재하며 물 층에는 receptor 2와 선택성이 떨어지는 S-amino alcohol이 더 많이 존재하게 된다. 이 과정들은 thermodynamic control로 설명 할 수 있으며 평형에 도달하면 더 이상 선택성은 변하지 않는다. 평형에 도달한 후 유기 층만을 분리하고 0.1N HCl을 가하면 hydrolysis가 일어나게 된다. 반응이 진행됨에 따라 유기 층에서는 activation energy가 낮은 S-amino alcohol와 receptor 2의 imine 결합이 먼저 깨지게 된다. 그 결과는 NMR로 R-amino alcohol의 enantiomeric excess (e.e.)값이 > 95% 까지 올라 가는 것을 확인 할 수 있었다. 이 반응은 HCl 때문에 amino alcohol이 protonation 되어 비 가역적으로 일어나게 된다. 반응 후 유기 층을 분리해 내어 1N HCl을 가하면 유기 층에는 receptor 2를 물 층에는 enantiomeric excess가 > 95% 인 R-amino alcohol을 얻을 수 있다. pH 조절에 따라 이들은 thermodynamic한 방법과 kinetic한 방법으로 control 될 수 있으며 이로써 amino alcohol에 대한 손쉬운 광학 이성질체 분리 방법의 가능성을 보였다.;Enantioselective recognition of amino alcohols has been extensively studied because of their importance as a chiral pool in the ligand design for stereoselective catalysts and as biologically active molecules. The resolution of enantiomers by solvent extraction has been of interest, and currently appears to be a time-saving and cost-effective process. However, industrial scale application of most extractors so far developed is limited due to low enantioselectivity, narrow range of applicable substrates and sometimes tedious conditions in releasing substrates. Steensma et al. tested several tens of selectors for enantioselective separation of a number of chemically related amino alcohols and amines by solvent extraction. They reported the enantioselectivity of azophenolic crown ether of Hirose to be 5.0, as the highest among those tested and most promising enantioselective extractor. Recently, It is proved that a chiral receptor 1 recognizes the chirality of 1,2-amino alcohols (aa) based on reversible imine formation and multiple hydrogen bonding including resonance assisted hydrogen bond (RAHB). Receptor 1 showed moderate stereoselectivity (K_(R)/K_(S)) of 3-5. Considering the origin of the stereoselectivity of 1, strong hydrogen bond donors in the receptor will enhance the stereoselectivity. In this context, we developed a new receptor 2 derivatized with a guanidinium group which provides a charge-reinforced hydrogen bond as a protonated form over a wide pH range. Reactive extraction of racemic amino alcohol is tried by using 2 as a chiral extractor in CDCl₃/D₂O bilayer. A 10 mM CDCl₃ solution of 2 and 20 mM D₂O solution of racemic 2-amino-2-phenylethanol (ape) were prepared. Ethylene glycol was added to D₂O solution as an integral standard in order to assess the amount of ape distribution between aqueous and organic layers. Equal volumes of CDCl₃ and D₂O solutions were mixed and shaken for 10 min in a small vial, which was enough for the bi-phasic system to reach the equilibrium. This process can be explained by thermodynamic process. Furthermore, the d.e. value in the CDCl₃ layer of R-amino alcohol could be enhanced by second reactive extraction with 0.1 N DCl/ D₂O. The hydrolysis is quite slow, irreversible and stereoselective. The NMR spectrum show the changes occurring in the CDCl₃ layer according to the imine hydrolysis and reactive extraction of one cycle with 2, we have obtained R-amino alcohol of >95 % e.e. from two equivalents of racemic amino alcohol with ~48 % yield. The processes are controlled by pH conditions.