Asymmetric Synthesis of L-6-Chloropyrroloindoline from 3-Chloroaniline

Abstract

Alkaloids are basic nitrogen-containing compounds found in plant materials. Indole alkaloids are widely used as medical supplies because of their various bioactivities, Chloptosin, a natural product containing L-6-chloropyrroloindoline moiety as an indole alkaloid, was isolated from the culture broth of Streptomyces by Umezawa in 2000. It is an apoptosis-inducing dimeric cyclohexapeptide found to induce apoptotic activity in apoptosis-resistant human pancreatic adenocarcinoma cell line AsPC-1. We focused on the synthesis of the key chiral synthon of chloptosin, L-6-chloropyrroloindoline. L-6-Chlorotryptophan, an intermediate of L-6-chloropyrroloindoline, was prepared from 3-chloroaniline by a modified procedure of Cook utilizing Fischer indole/Schollkopt protocol. The Schollkopf chiral auxiliary, which was available from D-valine. was chosen for the preparation of L-6-chlorotryptophan. The conversion of N-trityl-L-6-chlorotryptophan tert-butyl ester to hydroxypyrroloindoline tert-butyl ester was achieved by oxidative cyclization with DMDO as an oxidizing agent. Both trityl and tert-butyl group were required to synthesize the cis and trans pyrroloindoline system stereospecifically. The Fmoc, TES, and allyl groups were introduced to protect amine, hydroxy, and carboxylic acid groups independently for the coupling reaction of the pyrroloindoline moiety and the linear pentapeptide. In conclusion, the synthesis of 6-chloropyrroloindole was successfully accomplished in 20 steps from 3-chloroaniline and 17% overall yield.;인돌 알칼로이드는 식물계에 널리 분포하며 질소를 포함하는 천연물인 알칼로이드의 일종으로 알칼로이드 중에서도 구조가 복잡하고 생리활성이 두드러진 것을 많이 포함하고 있어서 각종 의약품으로 활용되고 있는 매우 중요한 천연물이다. 인돌 알칼로이드 유도체인 L-6-chloropyrroloindoline moiety를 포함하고 있는 천연물인 chloptosin1은 세포사멸 유도물질을 선별하는 과정에서 Streptomyces MK498-98F14 strain에서 발견된 물질 중 하나로 AsPC-1(apoptosis-resistant human pancreatic adenocarcinoma cell line)에서 세포사멸을 유발시키고 또한 gram-positive 박테리아에 대해 강한 항생 활성도 나타낸다. 따라서 기존 항암제가 고형암에 대해서는 효과적으로 쓰이기 어렵다는 단점을 극복할 수 있는 물질로 기대된다. Chloptosin은 dimeric cyclohexapeptide로 구성되어 있는데 본 연구에서는 chloptosin halfmer의 머리부분에 해당하는 key chiral synthon인 L-6-chloropyrroloindoline moiety의 합성을 목표로 하였다. 본 연구의 목표인 6-chloropyrroloindoline moiety 합성에 앞서 우선적으로 6-chloroindole 유도체에 chirality를 도입하기 위해 Schollkopf chiral auxiliary를 합성하였다. 이 chiral auxiliary은 D-valine을 출발물질로 사용하여 3단계에 걸쳐 합성하였으며 이 화합물은 6-chloroindole 유도체와의 결합반응에 사용하였다. 중간체인 L-6-chlorotryptophan은 3-chloroaniline을 출발물질로 하여 Cook에 의해 발전된 Fischer indole/Schöllkopf protocol을 응용하여 합성하였다. 6-chloropyrroloindoline moiety는 L-6-chlorotryptophan으로부터 oxidative cyclization을 통해 합성할 수 있는데, 이때 여러 종류의 protecting group을 이용하여 작용기를 보호화하여 L-6-chloropyrroloindole을 총 20단계, 17%의 수득률로 얻을 수 있었다.