신생아에서 amikacin의 약물동태에 따른 투여지침 제시

Abstract

Amikacin은 신생아에서 그람 음성균에 의한 감염에 사용하는 aminoglycoside계 살균 항생제 (bacteriocidal antibiotics)로서 유효혈중농도의 범위가 좁으며, 신장의 사구체 여과에 의해 배설된다. 신생아의 사구체 여과율은 소아나 성인에 비해 저하되어 있고, 출생 이후 성장에 따라 신기능의 성숙이 이루어진다. 따라서, 신생아의 amikacin 투여용량은 성장에 따른 약물 동태의 변화를 고려하여 결정해야 한다. 본 연구에서는 신생아에 대한 amikacin의 약동학 매개변수를 산출하였고, 약동학 매개변수에 영향을 미치는 요인을 조사하였다. 기존 투여지침의 적정성을 평가하기 위해 유효혈중농도 도달 비율도 함께 조사하였다. 이를 바탕으로 한국 신생아에게 적합한 새로운 용량지침을 제시하고자 하였다. 2003년 2월부터 2005년 2월까지 서울아산병원 신생아중환자실에서 amikacin을 투여 받고, 정상상태에서 혈중 peak 농도 (Cpeak)와 혈중 trough 농도 (Ctrough)를 모두 측정한 경우가 연구 대상이 되었다. 기존의 투여 지침에 따라 amikacin을 30분간 정맥 주입하였고, Cpeak는 주입을 마치고 30분 후에, Ctrough는 약물 투여 30분 전에 채혈하였다. 재태기간 (GA) 24-41주, 출생체중 0.524-3.942 ㎏인 107명의 신생아로부터 134쌍의 혈중농도 (Cpeak와 Ctrough)를 측정하였고, amikacin의 약동학 변수인 반감기, 분포용적, 소실속도상수, 청소율을 산출하였다. 연구대상의 생후일수 (PNA)는 24.8 ± 21.9일이었고, postconceptional age (PCA)는 36.3 ± 4.9주, 체중은 2.026 ± 0.959 ㎏이었다. Amikacin의 평균 반감기는 6.605 ± 4.149 hr, 분포용적은 0.557 ± 0.127 L/㎏/hr, 소실속도상수는 0.137 ± 0.063 hr-1, 청소율은 0.074 ± 0.035 L/㎏/hr으로 성인에 비해 분포용적 및 반감기가 증가하고 소실속도상수와 청소율이 감소하였다. Amikacin의 약동학에 영향을 주는 인자를 조사하였을 때, 반감기, 소실속도상수, 청소율은 출생체중, GA, PNA, PCA, 체중, 체표면적, 혈청 creatinine (Scr)과 유의적 상관성을 보였고, 출생 5분 후의 Apgar 점수와는 상관성이 없었다. Scr은 PCA, PNA와 유의적 상관성이 있었다. Amikacin의 분포용적은 모든 인자와 통계학적으로 유의한 상관성이 없었다. PCA 및 PNA에 따라 8개의 군으로 나누어 amikacin의 약동학적 변수의 평균을 비교했을 때, 분포용적은 유의적 차이가 없었다. PCA가 증가할수록 반감기가 감소하였고, PNA가 7일 이하의 경우에 8일 이후보다 반감기가 연장되어 있었다. PCA가 29주 미만인 군에서 PNA가 7일 이하인 군의 반감기는 17.6 ± 4.8 hr로 PNA가 8일 이상인 군의 반감기인 9.8 ± 2.1 hr에 비해 길었다. PCA가 30주에서 33주인 군에서 PNA가 7일 이하의 반감기는 12.3 ± 0.5 hr, PNA가 8일 이상의 반감기는 7.3 ± 3.2 hr였고, PCA가 34주에서 36주인 군에서 PNA가 7일 이하의 반감기는 6.3 ± 1.4 hr, PNA가 8일 이후의 반감기는 5.2 ± 1.6 hr였다. PCA 37주 이상인 군에서 PNA가 7일 이하의 반감기는 7.4 ± 3.1 hr, PNA가 8일 이상의 반감기는 4.4 ± 2.4 hr였다. 환아의 체중에 따라 5개의 군으로 나누어 보면 분포용적은 차이가 없었고, 체중이 증가할수록 청소율이 증가하였다. Scr에 따라 보면, amikacin의 반감기가 Scr이 0.7-1.2 ㎎/dL인 경우 정상의 2배, 1.2 ㎎/dL 이상인 경우 정상에 비해 3배 가량 연장되어 있었다. 기존 용량 지침으로 투여 시 amikacin의 Cpeak는 평균 26.9 ± 7.8 ㎍/mL, Ctrough는 평균 3.4 ± 3.3 ㎍/mL 이었다. 유효혈중농도 (Cpeak 20-30 ㎍/mL, Ctrough 2-5 ㎍/mL)에서 유지되는 비율은 Cpeak는 50.8%, Ctrough는 44.8%였다. 생후 7일 이하의 환아에서 Cpeak가 30 ㎍/mL를 초과하는 비율은 64.3%에 해당하였다. 신생아의 성장 및 신기능의 발달을 고려하여 PCA 및 PNA에 따라 8개의 군으로 구분하고, 각 군의 분포용적 및 반감기를 기준으로 마련한 새로운 투여지침은 다음과 같다. Amikacin의 투여량은 13 mg/㎏로 하고, 투여간격은 PCA ≤ 29주, PNA ≤ 7일인 경우는 48시간, PCA ≤ 29주이고 PNA > 7일인 경우는 36시간, 30 ≤ PCA ≤ 33주이고 PNA ≤ 7일인 경우는 36시간, 30 ≤ PCA ≤ 33주, PNA > 7일인 경우는 24시간, 34 ≤ PCA ≤ 36주이고 PNA ≤ 7인 경우는 24시간, 34 ≤ PCA ≤ 36 주이고 PNA > 7일인 경우는 18시간, PCA ≥ 37주이고 PNA ≤ 7인 경우는 24시간, PCA ≥ 37 주이고 PNA > 7 일인 경우는 12시간이다. 이 지침은 amikacin이 유효혈중농도에서 유지되는 비율을 증가시켜 더욱 더 안전하고 효과적인 치료가 이루어질 것으로 기대된다. 또한, 초기 용량 투여 후 환아의 성장에 따른 약동학의 변화에 맞추어 용량조절이 이루어지도록 정기적인 TDM을 실시하는 것이 필요하다.;Amikacin is an aminoglycoside antibiotic with a narrow therapeutic index which is used in neonatal infections by gram-negative bacteria. Amikacin is eliminated by glomerular filtration in the kidney, and glomerular filtration is decreased in neonates compared with children and adults. Maturational change of amikacin clearance in neonates is important to determine dosing regimens. The purpose of this study were to describe amikacin pharmacokinetics in Korean neonates, to evaluate the correlations between patient characteristics and amikacin pharmacokinetics, to asses the current dosing regimens, and to develop new dosing regimens for Korean neonates. This study was conducted in the Neonatal Intensive Care Unit at Asan Medical Center in Seoul, Korea, between February 2003 and February 2005. Demographic and pharmacokinetic data were collected for 107 neonates of 24 to 41 weeks` gestational age (GA) treated with amikacin and received therapeutic drug monitoring by a pharmacist. The medication was infused over 30 minutes and 268 serum amikacin concentrations (134 peak and trough pairs) were taken at steady state. The mean GA was 32.7 ± 5.1 weeks, the mean birth weight was 1.850 ± 0.986 ㎏, the mean postnatal age (PNA) was 24.8 ± 21.9 days, the mean postconceptional age (PCA) was 36.3 ± 4.9 weeks, and the mean body weight was 2.026 ± 0.959 ㎏. In Korean neonates, the mean ± SD of half-life, volume of distribution, elimination rate constant, clearance were 6.605 ± 4.149 hr, 0.557 ± 0.127 L/㎏, 0.137 ± 0.063 hr^(-1), and 0.074 ± 0.035 L/㎏/hr, respectively. Amikacin clearance showed significant correlations with PCA (r = 0.568, p < 0.001), PNA (r = 0.441, p <0.001), body weight (r = 0.495, p < 0.001), BSA (r = 0.494, p < 0.001), serum creatinine (r = -0.699, p < 0.001), GA (r = 0.284, p < 0.001) and birth weight (r = 0.273, p < 0.001). The significant correlations were found between serum creatinine and PCA (r = -0.577, p < 0.001) and PNA (r= -0.463, p < 0.001). There were no significant correlations between volume of distribution and patient characteristics. Neonates were divided into 8 groups based on PCA and PNA. Group 1-8 were composed of PCA ≤ 29 weeks and PNA ≤ 7 days, PCA ≤ 29 weeks and PNA > 7 days, 30 ≤ PCA ≤ 33 weeks and PNA ≤ 7 days, 30 ≤ PCA ≤ 33 weeks and PNA > 7 days, 34 ≤ PCA ≤ 36 weeks and PNA ≤ 7 days, 34 ≤ PCA ≤ 36 weeks and PNA > 7 days, PCA ≥ 37 weeks and PNA ≤ 7 days, and PCA ≥ 37 weeks and PNA > 7 days, respectively. The mean half-lives of group 1-8 were 17.6 ± 4.8 hr, 9.8 ± 2.1 hr, 12.3 ± 0.5 hr, 7.3 ± 3.2 hr, 6.3 ± 1.4 hr, 5.2 ± 1.6 hr, 7.4 ± 3.1 hr, and 4.4 ± 2.4 hr, respectively. Comparison of volume of distribution did not demonstrate significant differences between 8 groups. The mean peak and trough concentration at steady state were 26.9 ± 7.8 ㎍/mL and 3.4 ± 3.3 ㎍/mL. Target serum peak concentrations (20-30 ㎍/mL) were reached in 50.8% of neonates and target serum trough concentrations (2-5 ㎍/mL) were reached in 44.8% of neonates. For neonates with a PNA of ≤ 7 days, 64.3 % of the group had serum peak concentration of > 30 ㎍/mL. Based on the pharmacokinetic parameters in Korean neonates, we developed the new dosing guidelines. The dose of amikacin is 13 mg/㎏ and dosing intervals are 48 hour in group 1, 36 hour in group 2, 36 hour in group 3, 24 hour in group 4, 24 hour in group 5, 18 hour in group 6, 24 hour in group 7, and 12 hour in group 8, respectively. These amikacin dosing regimens may be safe and effective for the treatment of neonates.