제2형 당뇨병 환자에서 뇌 노화 가속화 지표로서 뇌연령의 활용

Abstract

서론: 제2형 당뇨병(type 2 diabetes mellitus)은 인슐린 저항성, 인슐린 분비 기능 이상 등에 의해 혈중 포도당 농도가 높아지며 나타나는 만성 대사성 질환이다. 제2형 당뇨병 환자는 질환이 진행되면서 뇌 구조적 이상(brain structural abnormalities)과 인지기능 저하가 나타날 수 있다. 제2형 당뇨병 환자의 경우 경도인지장애와 치매의 발병률이 높다고 알려져 있으며, 경도인지장애에서 치매로 이환되는 기간이 짧은 것으로 보고되었다. 특히 인지장애가 아니더라도 제2형 당뇨병 환자는 정상 노화 과정보다 인지기능이 빠르게 저하될 수 있으며, 제2형 당뇨병 환자의 인지기능 저하는 노년기 이전에 시작될 수 있다는 연구 결과가 보고되었다. 따라서 제2형 당뇨병의 초기 단계부터 인지기능 보존 및 관리를 위한 노력이 필요하다. 뇌연령(brain age)은 노화 과정에서 나타나는 뇌의 구조적 변화를 기반으로 산출되는 생물학적 연령(biological age)이다. 뇌는 노화로 인해 전반적인 뇌 용적 및 피질 두께의 감소와 기능 저하가 나타날 수 있다. 뇌연령은 개인별 뇌 노화 상태를 평가할 수 있어 임상적 활용 가능성이 높다. 경도인지장애와 알츠하이머성 치매 환자에서 뇌연령이 높아져 있으며, 뇌연령은 인지장애가 심화됨에 따라 연대기적 연령(chronological age, 역연령)보다 점차 커지는 양상이 관찰되었다. 인지장애 외에 다른 신체질환 및 정신질환에서도 뇌연령과 뇌 기능 저하 간의 연관성이 확인되었다. 따라서 본 연구는 초기 단계 제2형 당뇨병 환자의 뇌 노화 정도 및 인지기능 저하를 평가하는 지표로서 뇌연령의 활용 가능성을 파악하고자 한다. 방법: 본 연구는 최근 5년 이내 제2형 당뇨병을 진단받고 당뇨병성 합병증이 발생하지 않은 비교적 초기 단계의 제2형 당뇨병 환자군 100명과 정상대조군 50명을 대상으로 하였다. 연구대상자에서 뇌 자기공명영상(magnetic resonance imaging)을 촬영하여 T1-강조 영상(T1-weighted image)을 획득하였다. 획득된 T1-강조 영상은 전처리 후 뇌연령 예측 모형의 입력 데이터로 사용되었다. 뇌연령 예측 모형은 brainageR 모형과 pyment 모형을 이용하였다. 정상대조군과 제2형 당뇨병 환자군 간 뇌 노화 속도 차이를 비교하기 위해 역연령 증가에 따른 뇌연령 증가 양상을 확인하고, 뇌연령에서 역연령을 뺀 차이 값(brain-predicted age difference, brain-PAD)을 계산하여 뇌 노화 수준을 비교하였다. 이후 제2형 당뇨병 환자군의 뇌 노화 가속화를 심화하는 요인을 탐색하기 위해 중년기 전후, 성별, 비만 여부, 혈중 지질 농도와 뇌연령 간의 연관성을 각각 확인하였다. 마지막으로 뇌연령이 제2형 당뇨병에 의한 인지기능 저하를 반영할 수 있는지 확인하기 위해 제2형 당뇨병 환자에서 주요하게 저하되는 인지기능인 기억력을 평가하고 뇌연령과 기억력 간의 연관성을 분석하였다. 결과: 제2형 당뇨병 환자군은 정상대조군에 비해 역연령이 증가할수록 뇌연령이 더 크게 증가하는 양상이 관찰되었다(brainageR, b = 1.17, P < 0.001; pyment, b = 1.19, P < 0.001). 또한 제2형 당뇨병 환자군은 정상대조군보다 brain-PAD가 유의하게 컸다(brainageR, z = 3.83, P < 0.001; pyment, z = 6.06, P < 0.001). 제2형 당뇨병 환자군의 뇌 노화 가속화 위험요인 탐색에서, 남성 제2형 당뇨병 환자군은 여성 제2형 당뇨병 환자군보다 brain-PAD가 더 컸다(brainageR, z = -4.76, P < 0.001; pyment, z = -3.38, P = 0.001). 하지만 중년기 전후(brainageR, z = 1.47, P = 0.141; pyment, z = 0.34, P = 0.735), 비만 여부(brainageR, z = 0.62, P = 0.532; pyment, z = 0.32, P = 0.751)에 따른 세부군 간 brain-PAD 차이는 유의하지 않았다. 제2형 당뇨병 환자군에서 혈중 중성지방 농도는 brain-PAD와 유의한 연관성이 확인되지 않았으며(brainageR, b = -0.001, P = 0.775; pyment, b = 0.003, P = 0.409), 혈중 총 콜레스테롤 농도는 brainageR 모형으로 산출된 brain-PAD와 양의 상관관계를 보였으나(b = 0.019, P = 0.005), pyment 모형으로 산출된 brain-PAD와는 유의한 연관성이 확인되지 않았다(b = 0.014, P = 0.068). Brain-PAD는 기억력 종합점수와 음의 상관관계를 보였으며(brainageR, b = -0.021, P = 0.008; pyment, b = -0.030, P = 0.002), 제2형 당뇨병과 기억력 저하 사이에서 유의한 평균 인과매개효과를 나타냈다(brainageR, 𝛽 = -0.069, 95% CI = [-1.3×10-1, -1.9×10-2]; pyment, 𝛽 = -0.10, 95% CI = [-2.1×10-1, -8.0×10-3]). 결론: 본 연구는 뇌연령이 제2형 당뇨병 환자의 뇌 노화 가속화 지표로서 활용될 수 있는 가능성을 제시한다. 정상대조군과 제2형 당뇨병 환자군의 뇌연령을 비교한 결과, 제2형 당뇨병 환자는 질환의 초기 단계부터 뇌 노화가 가속된 상태임을 확인하였다. 또한 제2형 당뇨병 환자군에서 남성 성별은 뇌 노화를 가속시키는 요인일 수 있었다. 제2형 당뇨병으로 인한 뇌 노화 가속화와 그 위험요인을 탐색한 연구가 축적된다면, 뇌의 병리적 노화에 취약한 제2형 당뇨병 환자를 조기에 식별할 수 있는 실마리를 제공할 수 있을 것이다. 또한 brain-PAD로 평가된 뇌 노화 수준은 제2형 당뇨병에 의한 기억력 저하를 매개할 수 있었다. 추후 연구를 통해 제2형 당뇨병 환자의 뇌 기능 저하에 대한 조기지표로서 뇌연령이 고려될 수 있을 것이다. 제2형 당뇨병 환자에서 인지기능 저하의 발생은 인지장애에 대한 취약성을 높일 뿐 아니라 혈당 자가 관리 능력을 저하시켜 당뇨병의 예후에 부정적인 영향을 미칠 수 있다. 뇌연령을 주기적으로 측정함으로써 제2형 당뇨병 환자에서 인지장애의 명확한 임상 증상이 나타나기 전에 뇌 건강 상태를 판단하고 관리하는데 기여할 수 있을 것이다.;Introduction: Type 2 diabetes mellitus (T2DM) is a metabolic disease characterized by elevated blood glucose levels resulting from insulin resistance and insufficient β-cell insulin secretion. Patients with T2DM often exhibit structural brain abnormalities and cognitive impairment. Accumulating evidence indicates that patients with T2DM experience a higher incidence of cognitive disorders and a more rapid rate of cognitive decline compared to healthy controls. Therefore, it is important to preserve cognitive function in patients with T2DM, even in its early stages. Brain age, a measure of an individual's biological age, represensts structural and functional characteristics of the brain that change with aging. It has been utilized as a potential biomarker to evaluate brain structural abnormalities and cognitive dysfunction in mild cognitive impairment and Alzheimer's disease. Recent studies indicate an association between brain age and functional decline in various neurobiological disorders. This study aimed to investigate the potential of brain age as a biomarker for evaluating accelerated brain aging and cognitive impairment in patients with early-stage T2DM. Methods: The study included patients diagnosed with T2DM within the last 5 years (T2DM group, n = 100) and age- and sex-matched healthy individuals (control group, n = 50). High-resolution three-dimensional T1-weighted images were obtained from all participants and used as input data for brain age prediction models, including brainageR and pyment. To compare the rate of brain aging between the control and T2DM groups, we analyzed the pattern of brain age increase relative to chronological age and calculated the brain-predicted age difference (brain-PAD). In addition, we explored risk factors for accelerated brain aging within the T2DM group, including midlife aging, gender, obesity, and plasma lipid profiles. Finally, we examined whether the accelerated brain aging was associated with declines in memory performance, a key cognitive function impaired in patients with T2DM. Results: The T2DM group showed a more rapid increase in brain age with chronological age (brainageR, b = 1.17, P < 0.001; pyment, b = 1.19, P < 0.001) and a higher brain-PAD (brainageR, z = 3.83, P < 0.001; pyment, z = 6.06, P < 0.001) compared to the control group. Within the T2DM group, brain-PAD was significantly higher in male patients compared to female patients (brainageR, z = -4.76, P < 0.001; pyment, z = -3.38, P = 0.001). In addition, a positive correlation was found between plasma total cholesterol levels and brain-PAD estimated using brainageR in the T2DM group (b = 0.019, P = 0.005); however, this association was not observed in brain-PAD estimated using pyment (b = 0.014, P = 0.068). No significant association was found between midlife aging (brainageR, z = 1.47, P = 0.141; pyment, z = 0.34, P = 0.735), obesity (brainageR, z = 0.62, P = 0.532; pyment, z = 0.32, P = 0.751), or plasma triglyceride levels (brainageR, b = -0.001, P = 0.775; pyment, b = 0.003, P = 0.409) and brain-PAD in the T2DM group. Importantly, brain-PAD was negatively correlated with memory composite scores (brainageR, b = -0.021, P = 0.008; pyment, b = -0.030, P = 0.002) and mediated the effect of T2DM on memory performance (brainageR, 𝛽 = -0.069, 95% CI = [-1.3×10-1, -1.9×10-2]; pyment, 𝛽 = -0.10, 95% CI = [-2.1×10-1, -8.0×10-3]). Conclusion: This study suggests that brain age could serve as a potential biomarker of accelerated brain aging in patients with T2DM. Comparing brain age between the control and T2DM groups revealed that brain aging accelerates from the early stages of the disease. Male patients with T2DM showed a more pronounced acceleration of brain aging, and elevated plasma total cholesterol levels were also potentially associated with accelerated brain aging. Accumulating research on accelerated brain aging and its risk factors in patients with T2DM may provide insights into the early identification of patients at risk for pathological brain aging. Furthermore, the advanced state of brain aging, as assessed by brain-PAD, could mediate the relationship between T2DM and declines in memory performance. Future research could establish brain age as an early indicator of brain dysfunction in patients with T2DM. Periodic estimation of brain age could aid in assessing and managing brain health in patients with T2DM before the onset of clear clinical symptoms of cognitive dysfunction.