성인 신장이식환자에서 POR*28 유전변이와 tacrolimus 혈중농도간의 연관성 연구

Abstract

목적: Cytochrome P450 oxidoreductase (POR)는 인간의 모든 microsomal cytochrome P450 (CYP)에 고유한 전자 공여체이다. POR의 활성은 CYP 기능에 필요하기 때문에 POR 유전자의 유전적 변이는 CYP의 기능에 광범위하게 영향을 미친다. 본 연구에서는 체계적 문헌고찰과 메타분석을 통하여 tacrolimus를 투여 받은 성인 신장 이식 환자에서 POR*28 유전자 변이와 tacrolimus 혈중농도간의 상관관계를 규명하고자 메타분석을 실시하였다. 방법: 2명의 연구자는 각각 독립적으로 2021년 7월까지 Pubmed, Web of science 및 Embase에서 관련 연구를 검색했다. 선정 및 제외 기준에 따라 문헌을 선정하였다. POR 유전자 다형성과 tacrolimus 표준화된 최저 혈중농도(tacrolimus의 최저 혈중 농도를 체중당 1일 용량으로 나누어 표준화한 농도) 간의 관계를 다룬 연구들을 대상으로 표준화된 최저 혈중농도의 평균 차이(mean difference, MD)와 95% 신뢰구간(confidential interval, CI)을 이용하여 연관성을 비교하였다. 메타분석은 Review Manager 5.4 소프트웨어(The Cochrane Collaboration, Copenhagen, Denmark)를 사용하여 수행하였으며, 결과의 통계적 유의성을 확인하기 위해 Z-test를 수행하였다. 출판 편향을 확인하기 위해 R Studio 소프트웨어(버전 3.6.0; R Foundation for Statistical Computing, Vienna, Austria)를 사용하여 Begg’s rank correlation test and Egger’s regression test를 모두 수행했다 결과: 초기 검색으로 총 586개의 문헌이 검색되었고 최종 6개의 문헌이 메타분석에 포함되었다. 6개 연구로부터, tacrolimus의 표준화된 최저 혈중농도는 POR*1/*1에 비해 POR*28 보유자에서 mg/kg당 8.30 ng/ml 더 낮았다(95% CI: 1.93, 14.67; P = 0.01). CYP3A5 발현자에서 tacrolimus의 표준화된 최저 혈중농도는 POR*1/*1보다 POR*28 보유자에서 mg/kg당 20.21 ng/ml 낮았다(95% CI: 16.85, 23.56, P < 0.00001). 반면에 CYP3A5 비발현자에서는 POR*28 유전자형의 영향이 의미있는 결과를 나타내지 않았다. 결론: 본 메타분석에서 성인 신장이식 환자에서 tacrolimus 투여 시 POR*28 보유자는 tacrolimus의 표준화된 최저 혈중농도가 POR*1/*1에 비해 더 낮은것으로 나타났다. Tacrolimus는 치료영역이 좁기 때문에 낮은 혈중 농도에서 급성 신장이식 거부 반응을 비롯한 여러 가지 부작용과 관련되어 있어 유전형에 따라 환자 개개인에 맞춤형 관리가 필요할 것으로 생각된다.;Objective Cytochrome P450 oxidoreductase (POR) is an electron donor unique to all human microsomal cytochrome P450 (CYP). POR*28 variant allele is associated with altered CYP450 3A enzyme activity. In this study, we attempted to elucidate the effect of POR*28 polymorphisms on standard tacrolimus trough concentrations in adult kidney transplant patients through a systematic review and meta-analysis. Methods We searched and collected literature published up to July 2021 in PubMed, Web of Science, and Embase databases, and selected literature according to inclusion and exclusion criteria. Mean difference (MD) and their corresponding 95% confidence interval (CI) were calculated to identify the difference between POR*28 genotypes and pharmacokinetics of tacrolimus. Meta-analysis was performed using Review Manager (version 5.3). Both the Begg test and the Egger regression test of the funnel plot were conducted using R Studio software (version 3.6.0) to identify publication bias. Results We analyzed data from 1,063 persons in 6 studies on the POR*28 gene polymorphisms. Five of them showed influence of the POR*28 genotype according to the genetic contrasts of CYP3A5 non-expressers (CYP3A5*3/*3) and CYP3A5 expressers (CYP3A5*1/*1 or *1/*3). Based on the six studies, standardized trough concentration of Tacrolimus was 8.30 ng/ml per mg/kg lower in POR*28 carriers compared with POR*1/*1 (95% CI: 1.93, 14.67; p = 0.01). In CYP3A5 expressers, tacrolimus standardized trough concentration was 20.21 ng/ml per mg/kg lower for subjects with POR*28 carriers than with POR*1/*1 (95% CI: 16.85, 23.56; p < 0.00001). In CYP3A5 non-expressers, tacrolimus standardized trough concentration was 4.12 ng/ml per mg/kg higher for subjects with POR*28 carriers than with POR*1/*1 (95% CI: -9.11, 0.86; p = 0.1) Conclusions This meta-analysis confirmed that POR*28 polymorphisms could affect standard tacrolimus trough concentrations. Because tacrolimus has a narrow therapeutic area, it is associated with various side effects, including acute kidney transplant rejection So, it will be necessary to manage each patient according to the POR genotype. However, more studies need to be done to support this result.