FAERS 데이터를 이용한 이사툭시맙(isatuximab)의 실마리정보 분석 및 다라투무맙과의 비교

Abstract

Background: As the number of adverse events reported in real-world environment has been increasing since isatuximab was approved about 2 years ago, it was necessary to compare and analyze the adverse event reporting frequency to verify the safety of it. In addition, isatuximab and daratumumab had similar mechanism of action, but there have been no studies comparing the safety of the two drugs in the real-world environment, so comparative analysis of drug-Adverse Drug Reaction signals was required. In addition, hemorrhagic chemosis which have been reported in isatuximab is not generally known as ocular toxicity induced by anticancer drugs, so it was necessary to analyze the reporting frequency of it. Material and Methods: Adverse event cases reported from Q1 2020 to Q4 2021 were downloaded from FDA Adverse Event Reporting System (FAERS) and then analyzed. Proportional Reporting Ratio (PRR), Reporting Odds Ratio (ROR), and Information Component (IC) were calculated to analyze the isatuximab-ADR signals, and then identify specific isatuximab-ADR signals which have a significant ROR greater than a 10-fold increased risk. In addition, drug-ADR signals of isatuximab and daratumumab was extracted and compare the 10 most frequently reported adverse drug reactions and relevant ROR. Lastly, it was reviewed whether there was ocular toxicity induced by isatuximab in isatuximab-ADR signals. Results: There were a total of 9 isatuximab-ADR signals: COVID-19 pneumonia, pneumonia, sepsis, lymphopenia, neutropenia, pancytopenia, pulmonary embolism, Infusion-Related Reactions, and acute kidney injury. ADRs that were not listed or reported in previous clinical trials or package insert of the Ministry of Food and Drug Safety in South Korea, European Medicines Agency in Europe, and FDA in the United States, were COVID-19 pneumonia and acute kidney injury. ADRs of isatuximab which has a significant ROR greater than a 10-fold increased risk were COVID-19 pneumonia, pneumonia, sepsis, lymphopenia, pancytopenia, pulmonary embolism and IRR. The common 10 most frequently reported ADRs in both isatuximab and daratumumab were pneumonia, neutropenia, IRR and sepsis, and all of them has higher ORR in isatuximab than daratumumab. Among the 10 most frequently reported ADRs, acute kidney injury, lymphopenia and pancytopenia were reported in isatuxmiab only, and COVID-19, thrombocytopenia, plasma cell myeloma, neuropathy peripheral and polyneuropathy were reported in daratumumab only. It was confirmed that the ocular toxicity of isatuximab was never reported in previous clinical trials or package inserts or FAERS. Conclusion: Acute kidney injury identified by this research as isatuximab-ADR signal was not listed in the package inserts. Acute kidney injury could be characterized by multiple myeloma itself, but it has been reported that it could be also caused by a unique mechanism of action associated with the immune system reorganization of monoclonal antibodies, so further studies are needed in the future to clarify relationship between isatuximab and acute kidney injury and its reporting frequency. Lymphopenia, which is found to have the highest ROR value among isatuximab-ADR signals, needs to be carefully monitored to see if it occurs during drug administration. This research could provide clinical evidence for patient with renal failure to select daratumumab, and for patient with neuropathy to opt isatuximab as a treatment, but further research is still needed for more robust verification. Since the hemorrhagic chemosis, which has been reported in isatuximab, is a different type of ocular toxicity generally reported in other anticancer drugs, it seems necessary to collect it in a separate category such as Adverse Event Special Interest and then calculate the reporting frequency more accurately in the future. Lastly, for Gastric perforation, which is discovered by this research, although the number of reported cases did not meet the criteria for signal detection since there were only two cases reported, it would be necessary to keep closely monitoring the reporting frequency because it can be included into the signal detection if only 1 more case is reported.;연구 배경: 이사툭시맙이 승인된 지 만 2년이 지나 실사용 환경에서 보고되는 부작용이 많아짐에 따라 이사툭시맙의 안전성을 검증하기 위하여 부작용 보고빈도에 대해 비교 분석할 필요가 있었다. 또한 이사툭시맙과 다라투무맙은 작용기전이 유사하나 두 약물의 안전성을 실사용 환경에서 비교한 연구는 없기에 부작용 실마리정보 비교분석이 필요하였다. 그리고 이사툭시맙에서 보고된 적 있는 출혈성 결막부종은 일반적으로 알려진 항암제 안구독성이 아니므로 보고빈도 분석이 필요하였다. 연구 방법: FDA Adverse Event Reporting System (FAERS)에서 2020년 1분기부터 2021년 4분기까지 보고된 유해사례를 다운로드 받아 분석하였다. 비례보고율(Proportional Reporting Ratio, PRR), 보고오즈비 (Reporting Odds Ratio, ROR) 및 Information Component (IC)를 계산하여 이사툭시맙 실마리정보를 분석하였고, 추출된 실마리정보 중 10배 이상 증가된 위험의 유의미한 오즈비를 가지는 부작용을 확인하였다. 그리고 이사툭시맙 및 다라투무맙 두 약물의 실마리정보를 추출하여 그 중 가장 빈번하게 보고된 10개 약물이상반응과 ROR 값을 서로 비교하였다. 마지막으로 추출된 이사툭시맙의 실마리정보 중 안구독성이 있는지 확인하였다. 연구 결과: 이사툭시맙의 실마리정보 조건을 만족하는 부작용 종류는 총 9개였다: COVID-19 폐렴, 폐렴, 패혈증, 림프구감소증, 호중구감소증, 범혈구감소증, 폐색전증, 주입관련반응, 급성콩팥손상. 한국 식품의약품안전처, 유럽 EMA 및 미국 FDA의 허가사항과 이전 임상시험에서 기재되거나 보고되어 있지 않은 부작용은 COVID-19 폐렴 및 급성콩팥손상이었다. 이사툭시맙의 10배 이상 증가된 위험의 유의미한 오즈비를 가지는 약물 이상반응은 COVID-19 폐렴, 폐렴, 림프구감소증, 범혈구감소증, 폐색전증 및 주입반응이었다. 이사툭시맙 및 다라투무맙 지 약물에서 동일하게 빈번하게 보고된 부작용은 폐렴, 호중구감소증, COVID-19 폐렴, 주입반응, 패혈증이었고, 모두 다 다라투무맙에 비해 이사툭시맙에서 오즈비가 높았다. 가장 빈번하게 보고된 상위 10개 부작용 중 해당 기간동안 이사툭시맙에서 나타난 부작용은 급성콩팥손상, 림프구감소증 및 범혈구감소증이었고, 다라투무맙에서는 COVID-19, 혈소판감소증, 형질세포골수종, 말초신경병증 및 다발성 신경병증이었다. 이사툭시맙의 안구독성은 이전 임상시험이나 허가사항 또는 FAERS에서는 보고된 적이 없는 것으로 확인되었다. 결론: 연구를 통해 발견한 이사툭시맙 실마리정보 부작용 중 급성콩팥손상이 허가사항에 없었다. 급성콩팥손상은 다발골수종 질병의 특징으로 나타날 수도 있으나, 단클론항체(monoclonal antibody)의 면역 체계 재편과 관련된 독특한 작용 메커니즘에 의해서도 발생할 수 있는 것으로 보고된 적이 있기에, 이사툭시맙과 급성콩팥손상과의 연관성 및 보고빈도에 대해 향후 추가적인 연구가 더 필요하다. 이사툭시맙 실마리정보 중 가장 ROR값이 큰 것으로 나타난 림프구감소증은 약물 투여 시 발생 여부에 대해 주의 깊은 모니터링이 필요하겠다. 이툭시맙과 다라투무맙의 실마리정보 부작용 비교를 통해 신부전이 있는 환자에 있어서는 다라투무맙을, 신경병증이 있는 환자에게는 이사툭시맙을 치료제로서 선택할 수 있는 임상적 근거를 제시할 수 있었으나 더 공고한 검증을 위해 추가 연구가 필요하다. 마지막으로 이사툭시맙에서 보고된 적 있는 출혈성 결막부종의 경우 다른 항암제에서 일반적으로 보고되는 안구독성과는 다른 유형의 독성이기 때문에 향후 특별관심이상반응(AESI)과 같은 별도의 카테고리로 약물이상반응을 수집하는 등 보고빈도를 보다 정확하게 산출해야 할 필요성이 있어 보인다. 마지막으로 비록 보고 건수가 2건밖에 없어 실마리정보 기준을 충족하지 못하였지만 본 연구를 통해 새롭게 발견된 위장천공의 경우 한 건만 더 보고되는 경우 실마리정보에 포함될 수 있으므로 향후 발생빈도에 대해 지속적이며 주의 깊은 모니터링이 필요하겠다.