면역관문억제제(Immune checkpoint inhibitors)의 간독성 위험인자

Abstract

연구 배경 : 면역치료제 중 하나인 면역관문억제제는 여러 암에서 생존율을 상승시키며 암치료의 새로운 패러다임이 되었다. 면역관문억제제에는 ipilimumab, pembrolizumab, nivolumab, atezolizumab 등이 있으며 흑색종, 신세포암, 비소세포폐암, 림프종 등 다양한 암종으로 적응증을 넓혀가고 있다. 면역관문억제제의 주된 이상반응은 피로, 가려움증, 설사 등으로 기존 항암치료제에 비해 비교적 경미한 이상반응을 나타낸다. 하지만 드물게 치명적인 이상반응도 있다. 간과 관련된 이상반응은 표적항암치료에서 중요하고 심각한 주의사항 중 하나이며 치료의 중단과도 관련이 있다. 면역관문억제제 제조사들도 grade 3, 4의 중등도 이상의 간독성이 발생하는 경우 일반적으로 면역관문억제제의 투여를 영구적으로 중단할 것을 권고하고 있다. 연구 목적 : 본 연구에서는 실제 임상현장에서 면역관문억제제를 투여 받은 환자를 대상으로 성별, 체중, 진단명, 병용약물, 기저질환, 기존 항암요법과의 투여간격 등 간독성 발생에 영향을 미칠 수 있는 인자들을 분석하여 면역관문억제제 투여 후 간독성 발생과 간독성이 발생하는데 걸리는 시간에 영향을 미치는 인자를 확인하고자 하였다. 이로써 면역관문억제제 치료 시작 전 간독성 발생 위험을 예측하고, 간독성 모니터링 계획과 적절한 대응 방안을 세우는데 참고가 되고자 하였다. 연구 방법 : 본 연구는 2개의 의료기관을 대상으로 시행되었으며 2016년 5월부터 2019년 9월까지 강남세브란스병원에서 면역관문억제제를 투여 받은 환자와 2015년 7월부터 2019년 9월까지 경상대학교 병원에서 면역관문억제제를 투여 받은 환자를 대상으로 전자의무기록을 후향적으로 분석하였다. 통계 분석은 Statistical Package for Social Sciences(SPSS) version 20.0 for Windows(SPSS Inc., Chicago, lllinois)를 이용하였다. 연구 결과: 모든 등급의 간독성 발생률에 대한 위험인자 분석 시 65세 이상인 환자군보다 65세 미만인 환자군이 간독성 발생 위험이 2.4배 높았고(95% CI: 1.2-4.7, P<0.05) acetaminophen 복용군이 복용하지 않은 군보다 간독성 발생 위험이 2.2배(95% CI: 1.0-4.5, P<0.05) 높았으며 이들 두 항목은 통계적으로도 유의한 것으로 나타났다. 간독성이 발생하는데 걸리는 시간에 대한 위험인자 분석 시에는 남성이 여성에 비해 간독성 발생까지의 시간의 위험이 1.6배 높았으며(95% Cl: 1.01-2.6, P<0.05) 65세 미만인 환자가 65세 이상인 환자군보다 간독성 발생까지의 시간의 위험이 1.5배 높았고(95% Cl: 1.0-2.3, P<0.05) 두 인자 모두 통계적으로 유의미하였다. 중등도 이상의 간독성 발현환자와 간독성이 발생하지 않은 환자를 분석한 결과 statin을 병용한 환자군이 statin을 병용하지 않은 군보다 grade 3, 4의 간독성 발생 위험이 4.7배 높았으며 이는 통계적으로 유의한 값을 보였다(95% Cl: 1.0-22.1, P<0.05). 결론 : 면역관문억제제를 투여 받는 환자에 있어 간독성 위험을 예방하거나 적절한 시기에 대처하기 위해서는 성별, 나이, acetaminophen 혹은 statin 병용여부에 대해 신중히 고려하여 간수치를 모니터링 해야 할 것으로 생각된다. 다양한 암치료에 있어 면역관문억제제의 역할이 커지고 있는 만큼 면역관문억제제의 간독성에 대한 보다 대규모의 추가적 연구가 빠른 시일 안에 이루어져야 할 것 이다. ;Purpose: Although hepatotoxicity induced by immune checkpoint inhibitors is one of the causes for permanent termination of drug therapy, factors associated with hepatotoxicity have rarely been investigated. The purpose of this study was to investigate risk factors for incidence and time to immune checkpoint inhibitor-induced hepatotoxicity. Method: Retrospective analysis of factors for incidence and time to hepatotoxicity was performed using electronic medical records. Collected data included sex, age, body weight, body surface area, Eastern Cooperative Oncology Group performance status (ECOG PS), underlying disease, liver metastasis, PD-L1 expression, interval with previous chemotherapy, and concomitant drug use. Results: Among 194 patients included in this study, the proportion of patients with hepatotoxicity after immune checkpoint inhibitors was 64.4% (n=125). Multivariable analysis showed that concomitant use of acetaminophen increased the incidence of all grade hepatotoxicity by 2.2-fold. Patients who under 65 years had a 2.4 times higher risk of all grade hepatotoxicity and a 1.5-fold increased hazard of time to reach hepatotoxicity compared to patients with 65 years or older. Male increased the hazard of time to hepatotoxicity by 1.6-fold compared to female. Concomitant use of HMG-CoA reductase inhibitors increased the incidence of grade III-IV hepatotoxicity by 4.7–fold. Conclusion: Our study demonstrated that concomitant use of acetaminophen and HMG-CoA reductase inhibitors, male, and age under 65 years were associated with immune checkpoint inhibitor-induced hepatotoxicity. Thus, close liver function monitoring is recommended, especially in patients who have high risks.