Systematic Review and Meta-Analysis of Human Papillomavirus Vaccine, Cervarix for Safety Consideration

Abstract

In this paper, we review existing papers for Human Papilloma Virus (HPV) in a systematic way and use meta-analysis to consider the safety in HPV vaccine, Cervarix for 19 to 35 aged girls or women. To achieve this, we studied the papers for solicited or unsolicited AE, Medically significant condition (MSC), New onset chronic disease (NOCD) and identify the safety of each method using meta-analysis approach. Compared to previous approaches, we performed the analysis based on more studies across 4 years which provide the long-term safety for using HPV vaccine. Result: HPV 16/18 and Control (Hepatitis A vaccine or Aluminum hydroxide) were compared at our paper. In case of solicited AE, Odds ratio per each event was myalgia [OR: 2.01; 95% CI: 1.80-2.25], fatigue [OR: 1.36; 95%CI: 1.08-1.72], arthralgia [OR: 1.50; 95% CI: 1.15-1.95], rash [OR: 1.81; 1.41-2.32] and heterogeneity between studies were acceptable with statistical significance. However, in case of Unsolicited AE, MSC or NOCD, they were confirmed that the result is not statistically significant. (p <0.05) Conclusion: We compared the result of meta-analysis as Odds ratio with 95% CI in solicited or Unsolicited AE, Medically significant condition and New Chronic Onset Disease. However, most events such as unsolicited AE or NOCD, MSC are not statistically significant (p>0.05%) even if Solicited AEs are statistically significant with more occurrence rate. Therefore, considering strength and limitation when compared with a previous meta-analysis and two former cohort studies, we need to perform meta-analysis in more studies to check long term safety for HPV vaccine. ;자궁경부암 백신인 가다실 4가/ 9가 혹은 서바릭스는 전세계적으로 자궁경부암을 예방하기 위해 사용되어 왔다. 이 세가지 백신은 자궁경부암의 70%를 예방하는 자궁경부암 바이러스 16, 18번을 예방하는데 효과적이다. 2가 자궁경부암 백신은 2006년 06월, 4가 자궁경부암 백신은 2007년 12월에 FDA에 의해 승인 받았다. 일본의 경우, 4가 백신이 2009년 10월, 2가 백신이 2011년 07월 승인되었다. 승인 이후, 일본정부는 2013년 04월, 12-16세 여성 소녀들을 대상으로 접종 시작하였으나, 안전성에 대한 일본 전역 문제제기로 인해 접종 3개월만인 2013년 06월 중단되었다. 또한 자궁경부암 백신 접종 후 증상인 복합부위 통증 증후군, 체위성 기립성 빈맥 증후군이 일본에서 이슈화 되었고, 다양하고 복합적인 여러 증상들이 학자 혹은 의사에 의해 2014년 보고되어졌다. 2019년, 나고야 약물감시 데이터를 기반으로 한 HPV 면역관련 안전성 문제가 강조되는 논문이 출판되었으며, 15-21세의 30,793 여성을 대상으로 HPV vaccine과 인지기능 장애 혹은 운동 기능장애 사이, 자궁경부암 접종과 사건 발생사이의 인과성은 확실하지 않지만, 아마도 관련성이 있을 것이라는 논문결과가 출판되었다. 이에 따라. 이번 논문에서는 HPV vaccine인 Cervarix를 접종한 9세에서 35세의 소녀 혹은 여성을 대상으로 체계적 문헌고찰 및 메타분석을 시행하여 HPV vaccine에 대한 안전성에 대해 고찰하고자 한다. 이를 시행하기 위해, 연구자들은 safety관련 정보인 예측 가능한 혹은 예측 가능하지 않은 이상반응, 의학적으로 중요한 상태, 새롭게 발생한 만성 질환과 같은 안전성 정보가 포함된 논문을 선택하여 meta 분석을 수행하였다. 결론: 자궁경부암 백신과 대조군(A형간염 백신 혹은 위약)을 비교한 논문을 대상으로 Odds ratio와 95% 신뢰수준 및 이질성 검사를 수행하였다. 예측 가능한 이상반응에서는 근육통[OR: 2.01; 95% CI: 1.80-2.25] 피로감[OR: 1.36; 95%CI: 1.08-1.72], 관절통 [OR: 1.50; 95% CI: 1.15-1.95], 발진 [OR: 1.81; 95% CI: 1.41-2.32]으로 이질성은 허용 가능한 수준이었고, 통계적으로 유의하였다. 하지만 예측 가능하지 않은 이상반응(all, grade 3), 의학적으로 중요한 상태, 새롭게 발생한 만성 질환의 경우,(7M or 12M or 48M)는 대조군에서 발생률이 낮거나 비슷한 것처럼 보여지나, 통계적으로 유의하지 않았으며 이질성은 허용 가능한 수준이었다. 이번 연구결과를 통해 예측 가능한 이상반응에서는 자궁경부암 백신 접종군에서 각 event별 발생률이 좀더 높았으며, 선행 meta분석 논문인 [Ana Katherine, 2014]에서는 통증 [OR: 3.29; 95% CI: 3.00-3.60, 발적 [OR: 2.41; 95% CI: 2.17-2.68], 근육통[ OR: 1.97; 95% CI: 1.77-2.20], 관절통[OR: 1.40; 95% CI: 1.20-1.64] 등과 같이 자궁경부암 접종군에서의 발생률이 높았다. 또한, 2개의 선행 Cohort study에서 자궁경부암 접종군과 대조군 대비 자가면역질환 발생률 관련, 위험비가 높았다. 길리안 발레 신드롬의 경우, Unadjusted Hazard ratio [HR: 3.62( 95% CI: 1.73-7.59)], 나이를 보정한 경우의 위험비는 [HR: 3.78 (95% CI: 1.;79-7.98)] 자가면역 갑상선염증: [IRR=3.75, 95% CI:1.25-11.31] / [IRR=3.75, 95% CI:1.25-11.31]으로, HPV vaccine 접종군에서의 위험비가 증가함을 확인하였다. 따라서, 이번 연구에서 예측가능한 이상반응에서의 발생률을 확인하였을 때 뚜렷한 안전성 문제를 확인하지 못하였고, 이번 연구에서는 Nagoya 약물감시 데이터를 기반으로 발표된 2019년 논문에서와 같이, 안전성에 직접적으로 문제되는 질환에 대해(예: 운동성 기능장애 혹은 인지기능 소실) 확인하지 못하였다. 그러므로, 선행연구에서의 Cohort 스터디 및 선행 메타 분석 결과를 비교 하였을 때, 장기간 안전성을 확인하기 위해 좀더 많은 스터디 에서의 메타분석을 수행하여 안전성에 대해 확인할 필요성이 있어 보인다.