CYP2B6 polymorphisms과 nevirapine 약물의 혈중농도의 연관성

Abstract

배경: HIV/AIDS 치료제 Nevirapine (NVP) 약물은 간에서 사이토크롬 P450 (cytochrome P450, CYP) 효소에 의해서 대사된다. CYP 동종 효소 중 CYP2B6가 NVP의 주요 대사효소로 알려져 있다. CYP2B6 단백질로 발현되는 유전자는 개인마다 유전자 변이로 인하여 유전적 다형성(polymorphisms)을 나타낸다. CYP2B6 대사효소의 유전자 변이로 인한 개인별 차이가 NVP 약물의 혈중농도에 어떠한 영향을 미치는지 그 연관성에 대한 여러 연구들이 기존에 수행되었지만, 그 결과들에서 일관성을 나타내지 못했다. 목적: 본 연구 목적은 NVP 혈중최저농도(trough concentration)와 CYP2B6 유전형과의 연관성에 대해 수행된 1차 연구 결과물들을 수집하여 체계적 문헌고찰 및 메타분석을 통해 CYP2B6 유전형에 따른 NVP 혈중농도의 차이를 알아보고 임상적으로 의미 있는 연관성을 확인하고자 하였다. 연구방법: PubMed, Web of Science와 EMBASE 데이터베이스에서 2020년 4월까지 발표된 연구 문헌들을 검색 및 수집하여 조사하였다. 명확한 선정 및 제외 기준을 바탕으로 문헌을 선정하였다. 유전형에 따른 약물의 혈중최저농도의 평균차(mean difference, MD)와 95% 신뢰구간(95% confidential intervals, CIs)을 도출하였다. 통계량 결합을 위한 메타분석의 통계적 모형을 선정하고 각 연구들의 이질성을 확인하고 평가하였다. 결과 분석은 Review Manager (version 5.3)와 R Studio (version 3.6)를 이용하여 수행하였다. 개별 연구의 비뚤림 위험을 평가하기 위하여 funnel plot으로 비뚤림 위험에 대한 평가를 진행하였다. 결과: 총 선정기준에 적합한 7건의 문헌이 체계적 문헌고찰을 위해 선정되었고, 이는 662명의 NVP 복용 환자 데이터를 포함하고 있었다. 이 중 6건의 문헌의 590명 환자의 결과를 합성하는 메타 분석을 진행하였다. 본 연구에서는 CYP2B6 516TT 환자의 NVP 최저 혈중농도가 G 대립유전자를 가진 경우(GG 또는 GT)보다 2.8 µg/mL 더 높게 나타났다(95% CI: 1.64-3.96; P < 0.0001). 유전형별로 NVP 약물 혈중농도를 서로 비교해본 결과, TT는 GG보다 3.2 µg/mL, TT는 GT보다 2.4 µg/mL, 그리고 GT는 GG보다 0.6 µg/mL 더 높았다. 결론: 본 연구는 결론적으로 특정 유전형이 약물 반응에 영향을 미칠 수 있음을 확인하였다. HIV/AIDS 치료제 NVP와 CYP2B6 유전자 다형성의 연관성은 앞으로 유전형에 따라 환자 개개인의 약물 대사 반응을 예측하여 약물로 인한 독성 및 부작용을 줄이는 유전자개인맞춤 의학이 현실화되는 것에 기여할 것이다. 그러나, 약물유전학적으로 최적의 치료 효과를 위한 임상적 활용을 하기에 앞서 향후 더 많은 연구 결과들이 뒷받침되어야 할 것이다. ;Background Nevirapine (NVP) known as HIV/AIDS treatment is metabolized by cytochrome P450 (CYP) enzyme in the liver. Of those CYP isoenzymes, CYP2B6 is the main enzyme responsible for NVP drug metabolism. Genes that are coded for CYP2B6 protein are individualized and vary from patient to patient so called polymorphisms. Although many earlier studies were conducted clinically to compare CYP2B6 gene polymorphisms based on the drug plasma trough concentration of NVP, the statistically significance of this relationship and the results consistency throughout the research remains controversial. Objective This study aimed to investigate the clinically significant relationship between CYP2B6 variants and plasma trough concentrations of NVP by means of a systematic review and meta-analysis. Methods PubMed, Web of Science, and EMBASE databases were searched for qualified studies published until April 2020. Studies were selected based on the pre-defined inclusion and exclusion criteria. The mean difference (MD) and 95% confidence intervals (CIs) were evaluated to assess the strength of the relationship. Statistical models of meta-analysis were selected, and the heterogeneity of each study was identified and evaluated. Data analysis was performed using Review Manager (version 5.3) and R Studio (version 3.6). Funnel plot was graphed to check the bias risk for the selected studies. Results In total, we analyzed data from seven studies involving 662 patients in the systematic review and six studies in the meta-analysis. We found that the CYP2B6 516TT genotype had a 2.8 µg/mL higher NVP concentration than did the GG or GT (95% CI: 1.64-3.96; P < 0.0001). In the respective comparisons of the three genotypes, it was found that the MD was 3.2 µg/mL between the TT and GG groups, 2.4 µg/mL between TT and GT, and 0.6 µg/mL between GG and GT. Conclusions This meta-analysis demonstrated that specific CYP2B6 polymorphism 516TT caused higher plasma NVP concentrations compared to the others. Therefore, CYP2B6 genotyping may be useful to predict the NVP toxicity. This result might contribute to personalized medicine is feasible by predicting the drug response and adverse events based on each polymorphism genotype. However, this systemic review contains some limitations. Further investigation needs to be confirmed with larger study population to become this pharmacogenomics approach and clinical application possible and valid.