티로신 키나제 억제제의 자발적 부작용 보고자료를 이용한 실마리정보 분석 및 국내 이상사례 보고현황 분석

Abstract

수십 년 동안 항암화학요법은 종양학에서 중심이었으나, 종양세포 외 정상세포에도 세포독성이 발현되는 단점이 있다. 보다 표적화된 기전을 가진 TKI (Tyrosine kinase inhibitor) 개발을 통해 항암요법에 있어 선택의 폭을 넓혀주었으나, 기존과는 다른 이상사례가 보고되고 있으며, 생명을 위협할 수 있는 간질성 폐질환, osimertinib에서의 심독성 위험에 대한 보고가 있었다. 이에, 시판 중인 TKI 의약품에 대한 국내 자발적 이상사례 보고자료 기반 분석을 통해 이상사례 보고 현황을 파악하고자 하였다. 2009~2018년간 한국의약품안전관리원으로 보고된 국내 이상사례 보고자료 기반 불균형분석(PRR (proportional reporting ratio), ROR (reporting odds ratio), IC (information component))을 수행하였고, 이상사례 독성을 확인하기 위해, 심장질환, 간질환, 폐질환, 대사이상 및 혈전증 관련 이상사례 용어를 그룹화하여 분석하였다. 분석을 위해 최종추적보고 선정, 결측치를 제외하는 등의 데이터클렌징 과정을 거쳐 기준 실마리분석용 데이터셋을 구축하였다. TKI 계열 약물 중 osimertinib 성분을 중점 분석대상 성분으로 하였다. 분석대상으로 선정한 TKI 계열 의약품에 대해 2009~2018년 기간 동안 24,976건이 보고되었다. 연령별 비교 시, 50대 60대 순으로 가장 많이 보고되었다. 계열별 비교시 2000년대 초반에 시판되어 널리 사용되고 있는 VEGFR-TKI계열, EGFR-TKI 계열, BCR-ABL 계열 순으로 이상사례 보고건수가 많았다. 본연구의 심질환 관련 이상사례에서 TKI 계열간 비교결과, BCL-ABL TKI에서만 ROR이 2.13(95% CI: 1.65-2.77)으로 높게 산출되었다. 성분간 비교에서는 EGFR 계열 중 osimertinib 성분만 ROR이 5.84(95% CI: 2.16-15.76)로 유의한 값이 산출되었다. Osimertinib 성분 기준 불균형분석에 PRR, ROR, IC 기준 모두를 만족하는 실마리정보는 10개였다. 이 중 국내 허가사항에는 미반영되어 있으나 국외 허가사항에 기반영된 정보는 3건으로 새로운 안전성 정보 유무를 추후 검토할 필요가 있다. 심혈관계 질환 등의 이상사례를 그룹화하여 분석한 결과, 특정 계열에서 잘 알려진 이상사례 정보와 국내 데이터 기반 산출된 ROR 지표값과의 일관성 있는 내용을 확인할 수 있었다. 허가사항 반영 여부 및 국외 문헌검토결과, 대체적으로 국외 알려진 안전성 정보와 일관성 있는 결과값이 산출되었다. 다만, EGFR-TKI와 혈전증, osimertinib에서의 심독성과 같은 일부 의약품-이상사례 조합에서 국외 문헌 결과 불일치 또는 기타 근거자료 내용 부족, 기전 불분명 등 으로 추가 연구를 요하는 실마리정보가 탐지되었다. 시판 후 자발적이상사례보고자료 기반 데이터 분석결과로써 신규 안전성정보 제안 및 계열간 중점 분석대상 이상사례를 그룹화 분석 기반 추가 역학연구를 요하는 가설을 제안해 볼 수 있다.;For decades, chemotherapeutic agents have been the mainstream in treating cancer, though cytotoxicity appears not only the cancer cell but also the normal cell. TKIs (tyrosine kinase inhibitors) were developed and provide more chemotherapeutic options but there were some adverse events which were different from known safety information by the post-marketing pharmacovigilance studies. Osimertinib-induced cardiotoxicity was studied with spontaneous adverse event reports. Interstitial pneumonitis which could lead to a fatal case has been reported. In this study, the data from Korea adverse events reporting system (KAERS) were used to analyze TKI adverse events reporting status in Korea to evaluate the TKI induced organ toxicity and the individual safety events. The signal detection using disproportionality analysis which includes PRR (proportional reporting ratio), ROR (reporting odds ratio), IC (information component) is adopted for the identification of adverse events in the KAERS database from 2009 to 2018. To identify organ-related toxicity, adverse events were grouped as the cardiac adverse events, hepatic adverse events, pulmonary adverse events, metabolic disorders, and thromboembolism. Data cleansing was conducted for selecting the last follow up reports and deleting the missing information. TKI of interests was osimertinib. There were 24,976 individual safety case reports regarding TKI during 2009~2018. Most events were reported at the age 50s and 60s. VEGFR-TKI, EGFR-TKI and BCR-ABL TKI were the most reported TKI possibly due to their active market usage after the approval in 2000. Only BCL-ABL TKI showed ROR of 2.13(95% CI: 1.65-2.77) for the cardiac-related events. Among EGFR TKI, osimertinib showed ROR of 5.84(95% CI: 2.16-15.76) compared to other TKI, which was consistency with the results in FAERS (Food and Drug Administration's adverse event reporting system) based analysis. The disproportionality analysis for the osimertinib produced 10 new signal information. 3 signals may suggest as new safety information and need further investigation as they are unlabeled in Korea but labeled in foreign countries. The results showed consistent safety profile with the information of the clinical study and publication. Although there were some information needed further investigation about EGFR-TKI with thromboembolism, and osimertinib with cardiotoxicity events. New safety information of TKI was detected from disproporionality analysis using spontaneous adverse event reports.