암환자에서 SLCO1B1 유전자 다형성이 methotrexate 독성에 미치는 영향

Abstract

Introduction Methotrexate (MTX), a folate antagonist, has been widely used as an anticancer agent in treatment of malignancies. High-dose MTX (HD-MTX) is used for treating malignant tumor, particularly acute lymphoblastic leukemia (ALL) and non-Hodgkin’s lymphoma (NHL). However, MTX can causes toxicity, such as hepatotoxicity, hematologic toxicity and mucositis. It is well known that there is an inter-individual variation in pharmacokinetic of MTX results in great different exposure to the drug in patients with the same therapeutic regimen. In recent published studies, SLCO1B1 polymorphisms has been found to affect the clearance and toxicity of MTX. This systemic review is aimed to assess the MTX induced toxicity of SLCO1B1 polymorphisms in malignancy patients using a meta-analysis. Method Clinical studies were searched by three databases of PubMed, Web of Science, Embase. They are searched by using key words, “methotrexate OR mexate OR amethopterin”, “SLCO1B1 OR solute carrier organic anion transporter 1B1 OR OATP1B1 OR organic anion transporter polypeptide 1B1”, “polymorph* OR variant* OR mutation* OR genotyp* OR phenotyp* OR haplotyp*” and “hematologic* OR neoplasm* OR malignanc* OR leukemia OR leukaemia OR lymphoma*”. Studies were selected based on the pre-set inclusions and exclusions. To access the quality of finally selected studies, NewCastle-Ottawa quality assessment scale (NOS) was used. Cochrane Review Manager software 5.3 (RevMan) was used for meta-analysis. Odds ratio and forest plot were used to present the results. Higgin’s I-squared statistic was used to investigate heterogeneity. The publication bias was presented as a funnel plot. Result Meta-analysis was performed from finally selected seven studies. The outcome and each toxicity were presented. It showed a statistically significant association (OR=1.94; 95%CI: 1.14; 3.31) between T521C polymorphism and MTX induced hepatotoxicity. There was no heterogeneity of studies and publication bias in funnel plot. The association did not reach statistical significance in hematologic toxicity (OR=1.20; 95%CI: 0.51; 2.87). SLCO1B1 T521C polymorphism was not associated with the risk of mucositis (OR=0.92; 95%CI: 0.47; 1.79). Conclusion and Discussion In this study, we evaluated the correlation of SLCO1B1 T521C polymorphisms and MTX induced toxicity in malignancy patients. A statistically significant association was found between SLCO1B1 T521C and MTX induced hepatotoxicity but no association was found in hematologic toxicity and mucositis. Because the number of papers included in the analysis is small, more studies will have to be done to support the conclusion.;서론: Methotrexate (MTX)는 엽산길항제로 항암치료에서 널리 사용되는 항악성종양제이다. 고용량(high-dose) MTX 요법은 급성림프구성백혈병과 비호지킨림프종과 같은 악성종양의 치료에 사용되지만 간독성, 혈액독성, 점막염과 같은 독성을 일으키기도 한다. MTX는 개인 간 약동학적 차이가 존재한다는 것이 잘 알려져 있는데 이는 같은 약물요법을 사용하였더라도 개인 간의 약물의 노출에 있어서 서로 다른 결과를 가져오기도 한다. SLCO1B1 다형성이 MTX의 소실과 독성에 영향을 미치는 것이 최근 연구 결과 밝혀졌다. 따라서 이 연구에서는 SLCO1B1 T521C 다형성(rs4149056)으로 인해 발생한 독성에 대해 체계적 문헌고찰을 시행하여 알아보려고 한다. 연구방법: 국외 데이터베이스인 PubMed, Web of Science, Embase를 이용하여 문헌을 검색하였다. 검색어는 “methotrexate OR mexate OR amethopterin”, “SLCO1B1 OR solute carrier organic anion transporter 1B1 OR OATP1B1 OR organic anion transporter polypeptide 1B1”, “polymorph* OR variant* OR mutation* OR genotyp* OR phenotyp* OR haplotyp*”, “hematologic* OR neoplasm* OR malignanc* OR leukemia OR leukaemia OR lymphoma*”으로 선정하여 검색하였다. 미리 설정한 포함 기준과 배제 기준으로 문헌을 선택하였고 최종 선정된 문헌의 질평가는 NewCastle-Ottawa quality assessment scale (NOS)을 이용하였다. 선정된 문헌을 양적으로 합성하기 위해 Cochrane Review Manager software 5.3 (RevMan)을 사용하여 메타분석을 수행하였다. 분석결과는 odds ratio와 forest plot으로 나타내었고 연구 간의 통계적 이질성은 Higgin’s I-squared statistic으로 평가하였다. 출판 비뚤림(Publication bias)은 funnel plot으로 제시하였다. 결과: 최종 선정된 7편의 문헌을 메타분석하여 간독성, 혈액독성, 점막염에 대하여 나타내었다. 간독성은 SLCO1B1 T521C 변이가 있는 경우 OR이 1.94 (95%CI 1.14, 3.31)로 통계적으로 유의한 결과를 나타내었다. 연구간 이질성은 중간 정도의 이질성을 보였으며 funnel plot을 확인한 결과 편중이 발생하지 않은 것으로 판단하였다. 혈액독성은 OR이 1.20 (95%CI 0.51, 2.87)으로 통계적으로 유의하지 않았다. 점막염은 OR이 0.91 (95%CI 0.47, 1.79)로 통계적으로 유의하지 않았다. 결론 및 고찰: 본 연구에서는 MTX를 이용하여 항암치료요법을 받은 환자에 있어서 SLCO1B1 T521C 다형성이 있는 경우 발생한 독성에 대하여 분석하였다. SLCO1B1 T521C 변이가 있는 환자의 경우, 간독성의 발생은 통계적으로 유의하게 증가한다고 할 수 있었다. 하지만 혈액독성과 점막염은 통계적으로 유의하지 않았다. 분석에 포함된 문헌의 적은 개수 때문으로 생각되며 결론을 뒷받침하기 위해서는 더 많은 연구들이 수행되어야 할 것이다.