Gestational age-specific sex difference in neurological outcomes of very low birth weight preterm infants – a nationwide study

Abstract

The survival rate of very low birth weight infants (VLBWIs) has exhibited improvement over the past years. VLBW preterm infants acquire an increased risk of adverse long-term neurological outcomes. Concerns about the long-term neurological outcomes of preterm infants are emerging with the improved survival rates of VLBWIs. Male sex is a well-established risk factor for poor neurological outcomes in preterm infants, and gestational age (GA) remains as the predominant factor influencing neonatal outcomes. However, limited number of studies have explored the specific effects of sex, adjusting for GA. This study was aimed to evaluate the effect of sex on neurological outcomes at 18-24 months corrected age in VLBW preterm infants, stratified by GA. This population-based study with data retrieved from the Korean Neonatal Network (KNN), focuses on VLBW infants born at 23+0 and 31+6 weeks of gestation between January 2013 and December 2019. The inclusion criteria comprised VLBW preterm infants assessed using the Bayley Scales of Infant and Toddler Development, third edition (BSID-III) at 18-24 months corrected age, while infants with major congenital anomalies were excluded. The VLBW preterm infants were categorized by sex and further stratified into three GA groups: 23+0 to 25+6 weeks, 26+0 to 28+6 weeks, and 29+0 to 31+6 weeks. Infant and maternal data were extracted from the KNN database. The primary outcomes of this study focused on the BSID-III composite scores, particularly in the domains of cognition, language, and motor skills. Neurodevelopmental delay was defined as BSID-III composite scores lower than 80. Secondary outcomes were visual impairment, hearing impairment, and cerebral palsy (CP). Adjusted sex differences related to clinical and socio-economic factors were examined using multiple linear and logistic regression analyses. A total of 1,829 infants (15.7%) who completed BSID-III assessments at 18-24 months corrected age were included in this study. Male infants had significantly lower BSID-III cognition composite scores in the 26+0 to 28+6 weeks and 29+0 to 31+6 weeks of gestation groups (90.8 ± 16.0 vs 95.7 ± 15.9, and 94.9 ± 15.0 vs 98.4 ± 13.4, respectively; both P<0.001). BSID-III language composite scores of male infants were significantly lower in the same gestation groups (86.7 ± 16.4 vs 91.8 ± 16.1, and 89.2 ± 15.2 vs 94.9 ± 15.0, respectively; both P<0.001). Additionally, BSID-III motor composite scores of males were significantly lower in these same gestation groups (90.5 ± 16.4 vs 94.9 ± 15.4, P<0.001; and 95.5 ± 13.2 vs 97.6 ± 13.8, P=0.006, respectively). The rate of cognitive delay was significantly higher in males of the 26+0 to 28+6 weeks and 29+0 to 31+6 weeks of gestation groups (19.0% vs. 12.0%, odds ratio [OR]: 2.03, 95% confidence interval [CI]: 1.23-3.36, P=0.006 and 11.8% vs. 6.6%, OR: 1.98, 95% CI: 1.09-3.59, P=0.026, respectively). Similarly, the rate of language delay was significantly higher in males of the same gestation groups (35.6% vs 26.1%, OR: 1.90, 95% CI: 1.31-2.75, P<0.001 and 28.8% vs 16.5%, OR: 2.38, 95% CI: 1.57-3.61, P<0.001, respectively). The rate of motor delay was significantly higher only in males of the 26+0 to 28+6 weeks of gestation group (23.4% vs 14.9%, OR: 2.16, 95% CI: 1.30-3.57, P=0.003). The rates of cognitive, language, and motor delay were not significantly different between sexes in the 23+0 to 25+6 weeks of gestation group (30.7% vs 22.1%, OR: 1.06, 95% CI: 0.48-2.33, P=0.880; 49.7% vs 41.6%, OR: 1.44, 95% CI: 0.79-2.70, P=0.222; and 41.2% vs 31.5%, OR: 1.11, 95% CI: 0.57-2.14, P=0.760, respectively). There were no significant differences in the secondary outcomes between sexes of all gestation groups. Male sex was an independent risk factor for neurodevelopmental delay in VLBW preterm infants at 18-24 months corrected age, particularly in infants born over 26 weeks of gestation. The extremely low GA group (below 25 weeks of gestation) did not exhibit sex differences in neurodevelopmental outcomes. Among VLBW preterm infants born over 26 weeks of gestation, male infants of the younger GA group were associated with a higher risk of cognitive and motor skill delay than those of the older GA group. However, for language delay, the effect of sex was observed to increase as GA increased in VLBW preterm infants born over 26 weeks of gestatioin. There were no sex differences in visual impairment, hearing impairment, and cerebral palsy across all gestation groups.;최근 극소 저체중출생아의(출생체중 1,500g 미만) 생존률은 크게 향상되었다. 그러나 극소 저체중출생아는 장기적으로 신경발달학적 합병증이 발생할 위험이 높기 때문에 장기적인 신경발달 예후에 대한 우려도 커지고 있다. 남아는 미숙아에서 신경발달 지연의 위험 인자로 잘 알려져 있고, 재태연령도 미숙아의 예후에 영향을 미치는 잘 알려진 중요한 위험 인자이다. 그러나 장기 신경발달 예후에 대해 재태연령과 성별의 영향을 함께 고려한 연구들은 미미한 상황이다. 이 연구는 32주 미만의 극소 저체중출생아를 재태연령에 따라 세분화한 후, 교정연령 18-24개월의 신경발달학적 예후에 성별이 미치는 영향을 알아보고자 했다. 한국 신생아 네트워크(Korean Neonatal Network, KNN)에 등록된 극소 저체중출생아 중 2013년 1월부터 2019년 12월에 태어난 재태연령 23주 이상, 32주 미만 극소 저체중출생 미숙아들을 대상으로 연구를 진행했다. 그 중 교정연령 18-24개월에 베일리 영유아 발달검사 3판(Bayley Scales of Infant and Toddler Development, third edition , BSID-III)을 시행한 극소 저체중출생 미숙아들이 연구에 포함되었고, 심각한 선천성 기형이 있는 미숙아들은 제외되었다. 대상자들을 성별에 따라 나누었고, 더 나아가 재태연령에 따라 세 그룹으로 분류했다 (재태연령 23+0에서 25+6주, 26+0에서 28+6주, 29+0에서 31+6주). 미숙아와 산모의 정보는 KNN 데이터베이스에서 추출하였다. 일차 결과는 BSID-III의 인지, 언어, 운동 영역 점수 및 신경발달 지연이었다. 신경발달 지연은 BSID-III 점수가 80점 미만인 경우로 정의하였다. 이차 결과는 시력 장애, 청력 장애, 그리고 뇌성마비 유병율이었다. 다변량 선형 및 로지스틱 회귀분석을 통해 영향을 미칠 수 있는 다른 임상인자 및 사회경제적 인자들을 보정하였다. 교정연령 18-24개월에 BSID-III를 시행한 1,829명의 (15.7%) 미숙아가 연구에 포함되었다. 재태연령 26+0에서 28+6주와 29+0에서 31+6주 그룹에 속한 남아들의 인지 영역 점수가 유의하게 더 낮았다 (90.8 ± 16.0 vs 95.7 ± 15.9, and 94.9 ± 15.0 vs 98.4 ± 13.4, respectively; both P<0.001). 동일한 재태연령 그룹에서 남아들의 언어 영역 점수도 유의하게 더 낮았다 (86.7 ± 16.4 vs 91.8 ± 16.1, and 89.2 ± 15.2 vs 94.9 ± 15.0, respectively; both P<0.001). 또한 남아들의 운동 영역 점수도 동일한 재태연령 그룹에서 유의하게 더 낮게 나왔다 (90.5 ± 16.4 vs 94.9 ± 15.4, P<0.001; and 95.5 ± 13.2 vs 97.6 ± 13.8, P=0.006, respectively). 인지 발달 지연의 비율은 재태연령 26+0에서 28+6주와 29+0에서 31+6주 그룹의 남아들에서 유의하게 더 높았다 (19.0% vs. 12.0%, odds ratio [OR]: 2.03, 95% confidence interval [CI]: 1.23-3.36, P=0.006 and 11.8% vs. 6.6%, OR: 1.98, 95% CI: 1.09-3.59, P=0.026, respectively). 언어 발달 지연의 비율도 동일한 재태연령 그룹의 남아들에서 유의하게 높았다 (35.6% vs 26.1%, OR: 1.90, 95% CI: 1.31-2.75, P<0.001 and 28.8% vs 16.5%, OR: 2.38, 95% CI: 1.57-3.61, P<0.001, respectively). 운동 발달 지연의 비율은 재태연령 26+0에서 28+6주 그룹의 남아들에서만 유의하게 높았다 (23.4% vs 14.9%, OR: 2.16, 95% CI: 1.30-3.57, P=0.003). 인지, 언어 및 운동 발달 지연의 비율은 재태연령 23+0에서 25+6주 그룹에서 남녀간 유의한 차이를 보이지 않았다 (30.7% vs 22.1%, OR: 1.06, 95% CI: 0.48-2.33, P=0.880; 49.7% vs 41.6%, OR: 1.44, 95% CI: 0.79-2.70, P=0.222; and 41.2% vs 31.5%, OR: 1.11, 95% CI: 0.57-2.14, P=0.760, respectively). 모든 재태연령 그룹에서 성별에 따른 시력 장애, 청력 장애, 그리고 뇌성마비 유병률의 차이는 없었다. 32주 미만의 극소 저체중출생아, 특히 재태연령 26주 이상의 미숙아에서 남아는 교정연령 18-24개월의 신경발달학적 지연의 독립적인 위험인자로 나타났다. 가장 어린 재태연령 그룹(재태연령 25주 이하)에서는 성별에 따른 장기 신경발달 예후의 차이를 보이지 않았다. 재태연령 26주이상 32주 미만으로 태어난 극소 저체중출생아들 중 재태연령이 더 낮은 그룹에서 남아의 인지 및 운동 발달 지연 위험이 더 높게 나타났다. 그러나 남아의 언어 발달 지연 위험은 재태연령이 증가함에 따라 높아지는 양상을 보였다. 모든 재태연령 그룹에서 성별에 따른 시력 장애, 청력 장애, 그리고 뇌성마비 유병률의 차이는 없었다.