Association between RYR gene polymorphisms and bleeding risks of direct oral anticoagulants in patients with atrial fibrillation.

Abstract

OBJECTIVES Bleeding is one of the most undesirable complications of direct oral anticoagulants (DOACs). While the ryanodine receptor (RYR1,2) has been related to bleeding abnormalities and cardiac diseases, research on bleeding complications is lacking. This study aimed to elucidate the association between RYR1,2 and bleeding risk to develop the risk scoring system in patients treated with DOACs. METHODS This study was a retrospective analysis of prospectively collected samples. We selected eight SNPs in the RYR1 gene and ten SNPs in the RYR2 gene, and two models were constructed (Model I: demographic factors only, Model II: demographic and genetic factors) in multivariable analysis. Independent risk factors for bleeding were used to develop a risk scoring system. RESULTS A total of 447 patients were included, and 49 experienced either major bleeding or clinically relevant non-major bleeding. In Model I, patients using rivaroxaban and experiencing anemia exhibited an increased bleeding risk after adjusting for covariates. Upon incorporating genetic factors into Model I, a significant association with bleeding was also observed in cases of overdosing on DOACs and in patients with a creatinine clearance (CrCl)<30 mL/min, in addition to rivaroxaban and anemia (Model II). Among genetic factors, RYR2 rs12594 GG, rs17682073 AA, rs3766871 GG, and rs6678625 T alleles were associated with bleeding complications. The area under the receiver operating characteristic curve (AUROC) of Model I was 0.670, whereas that of Model II increased to 0.803, demonstrating better performance with the inclusion of genetic factors. Using the significant variables in Model II, a risk scoring system was constructed. The predicted bleeding risks for scores of 0, 1–2, 3–4, 5–6, 7–8, and 9–10 points were 0%, 1.2%, 4.6%, 15.7%, 41.7%, and 73.3%, respectively. In the survival analysis, individuals prescribing rivaroxaban and overdose, those with anemia and severely impaired renal function, those with RYR2 rs12594 GG genotype, rs17682073 AA genotype, rs3766871 GG genotype, and rs6678625 T allele carriers were found to have an increased bleeding risk after adjusting for other factors. CONCLUSION This study revealed an association between RYR1,2 and bleeding complications among patients taking DOACs and established a risk scoring system to support individualized DOAC treatment for these patients.;배경 및 연구목적: 직접 경구용 항응고제는 항응고요법으로서 뛰어난 효능과 International normalized ratio (INR)의 정기적인 모니터링과 용량 적정이 필요 없는 장점으로 심방 세동의 뇌졸중 및 정맥 혈전 색전증 치료와 예방에 널리 사용되고 있다. 하지만 직접 경구용 항응고제는 부작용으로 출혈이 지속적으로 보고되고 있다. 본 연구는 직접 경구 항응고제(apixaban, edoxaban, rivaroxaban, dabigatran)를 복용하는 한국인 심방 세동 환자에서의 출혈 합병증에 대한 RYR1,2 유전자의 단일염기다형성의 관련성을 조사하고 출혈 합병증 예측을 위한 위험점수시스템을 개발하는 것을 목표로 하였다. 대상 및 방법: 본 연구는 2018년 6월부터 2021년 12월까지 이대 목동병원과 이대 서울병원에서 직접 경구용 항응고제를 3개월 이상 투약 받은 447명의 심방 세동 환자를 대상으로 하였다. 환자들의 혈액 및 타액에서 DNA를 추출하고, 총 19개의 RYR 1,2 와 ABCB 1 단일염기다형성을 분석하여 두 가지 모델을 구축하였다. 하나는 인구통계학적 요인만 고려한 모델이고, 다른 하나는 인구통계학적 요인과 유전적 요인을 모두 고려한 모델이다. 출혈 합병증에 영향을 미치는 유전적 및 비유전적 요인을 분석하기 위하여 로지스틱 회귀 분석을 실시하고, 이를 통해 위험점수시스템을 구축하였다. 결과: 본 연구의 분석에 포함된 447명의 환자 중 49명이 주요 출혈 및 임상적으로 유의미한 비 주요 출혈을 경험하였다. 모델 I에서는 rivaroxaban을 복용한 환자와 빈혈을 가진 환자의 출혈 위험성이 높았다. 모델 I에 유전적 요인을 추가하여 분석한 모델 II에서는 과용량, rivaroxaban, CrCl<30 mL/min, 빈혈, RYR2 rs12594 GG, rs17682073 AA, rs3766871 GG 및 rs6678625 T 대립형질 보유가 출혈 합병증과 연관성을 보였다. 예측 모델의 AUROC은 모델 II(0.803, 95% CI: 0.735–0.871)가 모델 I(0.670, 95% CI: 0.579–0.761)에 비해 모델의 예측력이 더 향상됨을 볼 수 있었다. 모델 II를 기반으로 개발된 위험 점수에서 0, 1~2, 3~4, 5~6, 7~8, 9~10점의 점수에 대한 예상 출혈 위험은 각각 0%, 1.2%, 4.6%, 15.7%, 41.7%, 73.3%였다. 또한 위험 점수의 AUROC은 0.768 (95% CI: 0.690–0.846)이었다. 생존 분석에서도 과용량, rivaroxaban, 빈혈 및 중증 신장애 환자, RYR2 rs12594 GG, rs17682073 AA, rs3766871 GG 및rs6678625 T 대립 형질을 보유한 환자는 출혈 위험이 증가하는 것으로 나타났다. 결론: 본 연구는 RYR1,2 와 출혈 합병증 사이의 연관성에 대한 증거를 제공하고 개별화된 DOAC 치료를 안내하는 데 사용할 수 있는 위험 점수 시스템을 제시한다.