Development and Evaluation of Ionizable Lipids for mRNA Vaccine Application

Abstract

Lipid nanoparticles (LNPs) have shown great promise as a reliable delivery platform for synthetic mRNA since the success of the SARS-CoV-2 mRNA/LNP vaccine (mRNA-1273 and BNT162b2). Among the four components of LNPs (ionizable lipid, phospholipid, cholesterol, and polyethylene glycol-conjugated lipid), the ionizable lipid with an ionizable amino head group is a crucial element that serves as an adjuvant, enhancing the delivery of mRNA. However, even slight differences in the structure of ionizable lipids can have significant effects on the properties and functions in various applications. In this study, we screened a library of ionizable lipids and investigated their capability of delivering mRNA and how the structure of ionizable lipids affects immune response. Our results show that ionizable lipids with branched tails stimulated the robust immune response in vitro and in vivo. Our new ionizable lipids elicit antigen-specific neutralizing antibodies after intramuscular administration with mRNA encoding SARS-CoV-2. The structure-based data of ionizable lipids are expected to provide insight into rational lipid design and effective vaccine development in the future.;지질 나노입자(LNP)는 SARS-CoV-2 mRNA/LNP 백신(mRNA-1273 및 BNT162b2)의 성공 이후 합성 mRNA의 안정적인 전달 플랫폼으로서 큰 가능성을 보여줬습니다. LNP의 네 가지 구성 요소(이온화 가능 지질, 인지질, 콜레스테롤, 폴리에틸렌 글리콜 결합 지질) 중 이온화 가능한 아미노 헤드 그룹을 가진 이온화 가능 지질은 보조제 역할을 하여 mRNA의 전달을 향상시키는 중요한 요소입니다. 그러나 이온화 가능 지질의 구조가 조금만 달라져도 다양한 응용 분야에서 그 특성과 기능에 큰 영향을 미칠 수 있습니다. 이 연구에서는 이온화 가능 지질 라이브러리를 스크리닝하여 mRNA 전달 능력과 이온화 가능 지질의 구조가 면역 반응에 어떤 영향을 미치는지 조사했습니다. 그 결과, 꼬리가 갈라진 이온화 가능 지질이 시험관 및 생체 내에서 강력한 면역 반응을 자극하는 것으로 나타났습니다. 우리의 새로운 이온화 가능 지질은 SARS-CoV-2를 코딩하는 mRNA와 함께 근육 내 투여 후 항원 특이적 중화 항체를 유도합니다. 이온화 가능한 지질의 구조 기반 데이터는 향후 합리적인 지질 설계와 효과적인 백신 개발에 대한 통찰력을 제공할 것으로 기대됩니다.