Extra Centrosomes Promote Cellular Senescence and Invasion via the NLRP3 Inflammasome

Abstract

Centrosome amplification is a prevalent phenomenon in human cancer, and it is associated with tumorigenesis and cancer progression. Despite this, the precise contributions of centrosome amplification to pro-tumorigenic processes and cancer remain elusive. In this study, I explore the consequences of centrosome amplification and its underlying molecular mechanisms by generating isogenic cell lines that transiently induce extra centrosomes. I demonstrate that an excessive number of centrosomes promotes cellular senescence and invasion via the NLRP3 inflammasome. The induction of supernumerary centrosomes leads to mitotic errors, resulting in the formation of rupture-prone micronuclei. The micronuclei rupture exposes cytosolic DNA, activating the cGAS-STING pathway, which in turn triggers NLRP3 inflammasome signaling - a multiprotein complex critical in innate immune responses and inflammation. Importantly, my findings highlight that the excessive number of centrosomes activates the cGAS-STING-NLRP3 axis, thereby promoting cellular senescence and invasion. Beyond elucidating the consequences of centrosome amplification, this work unveils the underlying mechanisms linking supernumerary centrosomes to cellular senescence, providing promising targets for cancer therapy. ;중심체 증폭은 인간 암에서 널리 보이는 현상으로, 종양 발생 및 암 진행과 관련이 있다. 그럼에도 불구하고, 중심체 증폭이 종양 발생과 암의 발전 과정에 어떻게 기여하는지는 아직 알려지지 않았다. 이 연구에서는 과도한 중심체를 일시적으로 유도하는 동종 세포주를 생성하여 중심체 증폭의 결과와 그 분자 메커니즘을 탐구하고자 한다. 나는 과도한 수의 중심체가 NLRP3 inflammasome을 통한 세포 노화와 침습을 유도한다는 것을 보여준다. 과도한 수의 중심체는 세포 분열 과정에서 오류를 초래하여 미세소핵을 형성한다. 미세소핵은 불안정한 핵막으로 인해 쉽게 파열되는데, 이러한 미세소핵 파열은 DNA를 세포질로 노출시켜 cGAS-STING 경로를 활성화하여 선천적인 면역 반응과 염증에 중요한 다중 단백질 복합체인 NLRP3 inflammasome을 활성화시키게 된다. 주목할 점은, 이 연구 결과에서 과도한 수의 중심체가 cGAS-STING-NLRP3 axis를 활성화하여 세포 노화와 침습을 촉진한다는 것이다. 이 연구는 중심체 증폭의 결과를 설명할 뿐만 아니라, 중심체 증폭과 세포 노화, 침습을 연결하는 기본 메커니즘을 밝힘으로써 암 치료의 새로운 타겟을 시사한다.