The role of TCTP in metabolic homeostasis of the liver, fat, and muscle

Abstract

Obesity is caused by the accumulation of body fat due to an imbalance between energy intake and expenditure. Brown adipose tissue (BAT) is the main organ that generates heat and promotes energy metabolism. Skeletal muscles have a pleiotropic role in maintaining the balance of energy by storing protein or glucose as energy sources or by recruiting endocrine hormones. Therefore, thermogenesis in the BAT and metabolism in skeletal muscle have been considered as major targets for devising obesity treatments. Translationally controlled tumor protein (TCTP) has numerous biological functions and has been shown to be involved in cell growth, microtubule stabilization, calcium-binding activities, tumorigenesis, glucose regulation, and muscle hypertrophy. However, the specific roles of TCTP in these metabolic events have not yet been clearly elucidated. Here, I explored the effects of TCTP overexpression on metabolic tissues and systemic energy metabolism. I found that TCTP-overexpressing transgenic (TCTP TG) mice fed either a normal chow diet (NCD) or a high-fat diet (HFD) showed improvements in energy metabolism along with enhanced glucose tolerance and insulin sensitivity. In particular, I found that uncoupling protein 1 (UCP1), a key player in thermogenesis in the BAT, was significantly upregulated in TCTP TG mice under either NCD or HFD condition. I also investigated the effect of TCTP overexpression on the liver- and muscle-metabolisms. The changes in weights of the liver and muscle of TCTP TG mice were distinguishable compared to those of wild-type (WT) mice. The overexpression of TCTP suppressed fatty acid synthesis and reduced glycogen contents in the liver via downregulation of the sterol regulatory-element binding proteins 1c (SREBP1c). However, higher glycogen storage was observed in the muscle. In addition, muscle performance was greatly enhanced in TCTP TG mice compared with WT mice. Since muscle performance is related to intramuscular glycogen storage, I observed intramuscular glycogen contents and assessed motor performance in TCTP TG mice. The result showed that TCTP TG mice have increased intramuscular glycogen contents and improved motor performance. However, overall mechanisms of how the overexpression of TCTP affects glycogen storage and muscle performance have not yet been studied, thereby requiring additional studies. Taken together, overexpression of TCTP augmented systemic metabolic homeostasis by promoting UCP1-mediated heat generation in BAT, inhibiting the fatty acid synthesis in the liver, and enhancing muscle performance by increasing intramuscular glycogen storage. These findings suggest that TCTP is an essential modulator for energy metabolism, and it may potentially serve as a target for obesity treatment.;비만은 에너지 섭취와 소비의 불균형에 의하여 발생하는 질병으로 과도한 체지방의 축적을 특징으로 한다. 이는 제2형 당뇨병, 고혈압, 지방간, 암과 같은 여러 합병증과 연관되어 있으며, 전 세계적으로 비만의 유병률과 그에 따른 사회, 경제적 비용이 증가하고 있다. 이를 극복하기 위해서 비만 치료 타겟 발굴에 대한 여러 연구가 진행되고 있다. 갈색지방 조직은 열을 생성하고 에너지 대사를 촉진하는 주요 기관이다. 골격근은 단백질과 포도당을 에너지원으로 저장하고, 내분비 호르몬을 동원하여 에너지 균형 조절을 하는 다발성 역할을 한다. 따라서 갈색지방 조직의 열 생성(thermogenesis) 활성화와 골격근의 대사 조절 능력 향상은 비만 치료법을 고안하는데 주요한 목표 중 하나이다. Translational control tumor protein(TCTP)는 다양한 생물학적 기능이 있으며 세포 성장, 미세소관 안정화, 종양 형성, 포도당 조절 및 근육 비대에 관여하는 것으로 보고된 바 있다. 그러나 신진대사에서 TCTP의 구체적인 역할은 아직 명확하게 밝혀지지 않았다. 본 연구는 간, 지방, 근육 조직에서 TCTP의 기능을 규명하고, TCTP의 과발현이 에너지 대사에 미치는 영향을 밝히는 것을 목표로 하였다. 본 연구에서는 정상식이 또는 고지방식이를 먹인 TCTP-overexpressing transgenic(TCTP TG) 마우스가 대조군보다 포도당 내성과 인슐린 감수성이 향상되며, 에너지 소모량을 늘리고, 특히 고지방식이로 유발된 에너지 불균형을 개선한다는 것을 밝혔다. TCTP의 과발현은 갈색지방 조직에서 ADRB3-CREB-UCP1 pathway를 통해 UCP1의 발현을 증가시켜 열 생성을 늘려 에너지 소모를 향상시켰다. 또한, TCTP TG 마우스에서 간 질량의 감소와 근육 량의 증가가 관찰되었기 때문에 TCTP의 과발현이 간과 근육에 미치는 영향을 추가로 조사하였다. TCTP의 과발현은 마우스의 간에서 SREBP1c-mediated pathway의 하향 조절을 통해 지방산 합성을 감소시켰고, 그 결과 TCTP TG 마우스의 간세포 내 지방이 적게 축적되었다. 그와 함께 TCTP TG 마우스의 간에서 글리코겐 저장량의 유의적인 감소도 확인되었다. TCTP TG 마우스의 근육에서 글리코겐 저장량은 대조군보다 현저히 증가하였으며, 운동 능력 또한 대조군보다 향상된 것을 grip strength test 및 rotarod performance test를 통해 입증하였다. 근육의 성능은 근육 내 글리코겐 저장량과 밀접한 연관성이 있으므로 TCTP TG 마우스의 운동 능력 상승은 근육 내 글리코겐 저장이 증가한 것과 연관이 있을 것이라 예상되나 TCTP에 의한 글리코겐 저장량의 변화가 어떤 기전을 통해 조절되며, 어떻게 운동 능력에 영향을 미치는지는 후속연구를 통해 더 밝혀야 한다. 종합해보면, TCTP의 과발현은 갈색지방 조직에서 열 생성을 촉진하고, 간에서 지방산 합성을 억제하며, 근육 내 글리코겐 저장과 근육 성능의 향상을 통해서 전신 대사 항상성을 상향 조절할 수 있다. 이는 TCTP가 에너지 소비의 조절 단백질이며 잠재적인 비만 치료의 타겟이 될 수 있음을 시사한다.