Short stress rescues stress-induced depressive behaviors via revitalization of stress coping capability

Abstract

만성적인 스트레스는 우울증 발생에 중요한 위험 인자이며, 만성 스트레스로 인해 생성된 글루코코르티코이드의 지속적인 영향은 항상성 범위 내로의 조절을 벗어나게 하여 뇌의 기능 및 구조적인 변화로 인한 우울 행동을 야기할 수 있다. 그러나, 코르티코스테론 (CORT, 설치류에서의 글루코코르티코이드)은 낮은 농도에서는 유익하고 높은 농도에서는 독성을 보이는 특징을 동물 연구에서 확인하였으며, 따라서 CORT는 뇌에서 이상 (biphasic)의 용량-반응 관계를 보이는 것으로 여겨진다. 게다가, 운동 및 강화 환경 (environmental enrichment)과 같은 어떤 자극들은 글루코코르티코이드를 증가시킴에도 불구하고 우울증 회복에 도움이 된다. 이러한 복잡한 쟁점에 대한 어려운 의문점은 그러한 자극들이 우울 행동을 회복시키는 작용을 하는 것이 단순하게 스트레스 호르몬에 의해 매개되는 기전에 의해서인지 그리고/혹은 상황에 기반한 인지적인 학습에 의한 것에 대한 것이다. 이러한 의문점을 해결하기 위해, 본 연구는 스트레스 대처 체계 (stress coping system)에 대한 유도된 자극이 만성적인 스트레스에 적응한 뇌의 변화들에 영향을 줄 수 있는지를 조사하는 것을 목표로 하였으며, 그리고 가능하다면 유도된 자극으로 인해 만성 스트레스로 유도된 우울 행동들을 조절하기 위해 스트레스 대처의 유연성을 변화시킬 수 있는지 조사하고자 하였다. 유도된 짧은 스트레스 혹은 낮은 농도의 코르티코스테론 처치가 스트레스로 인해 유발된 우울 행동을 변화시킬 수 있는지 조사하였다. 만성적인 감금 스트레스 (CRST, 하루에 2시간씩 14일 동안 감금)를 처치 받은 쥐들은 우울 행동을 보였고 이러한 행동들은 사회성 검사, 자당 선호도 검사, 강제 수영 검사 및 꼬리 매달기로 확인하였다. 이러한 스트레스 처치로 인한 우울 행동은 치료를 위한 처치가 없는 상황에서는 몇 개월동안 유지된다. 14일 동안의 짧은 스트레스 (RS5, 5분씩 14일 동안의 감금 스트레스)를 CRST로 유도된 우울 쥐에 처치하면 사회성 및 자당 선호도의 감소를 회복시키고 꼬리 매달기 검사와 강제 수영 검사에서 부동 시간을 감소시키는 반면에, 각각 10분과 15분씩 1감금 스트레스를 14일 동안 처치하면 CRST 처치 우울 마우스의 우울 행동을 회복시키지 못하였다. 또한, CRST 처치 우울 마우스에서 RS5 처치에 의한 항 우울 효과는 두 달 이상 유지되는 것을 확인하였다. 게다가, RS5 처치는 감금 스트레스와 구별되는 다른 스트레스 요인으로 유도된 우울 모델들인 만성적인 사회 패배 스트레스 유도 모델 (chronic social defeat stress) 혹은 만성 스트레스를 받은 어미로부터 태어난 마우스 [즉, 모성 스트레스 (maternal stress)]에서도 우울 행동을 회복시키는 것을 확인하였다. 따라서, RS5 처치는 다른 스트레스 방식으로 처치된 우울증 모델에도 효과적이다. 짧은 스트레스의 항 우울 효과와 비슷하게, CRST 처치 우울 마우스에 낮은 농도의 코르티코스테론 (0.5 and 1.0 mg/kg/day)을 14일 동안 반복적으로 주사하여도 항 우울 효과가 나타났다. 그러나, 놀랍게도, 2시간의 감금 스트레스로 증가된 코르티코스테론 수준을 넘어서는 높은 농도의 코르티코스테론 (5.0 mg/kg)을 반복적으로 14일 동안 주사하더라도 항 우울 효과를 유도하였다. 다음으로, RS5 처치가 스트레스로 유도된 시상하부-뇌하수체-부신 축 (HPA axis) 활성화의 변화에 영향을 줄 수 있는지 조사하였다. CRST 처치 우울 마우스는 혈액의 기초 코르티코스테론 수준이 증가되어 있으며, 이는 뇌실방핵 (PVN)에서의 코르티코트로핀방출호르몬 (CRH) mRNA와 아르기닌바소프레신 (AVP) mRNA의 발현의 증가와 관련되어 있다. 반면에, RS5를 처치 받은 CRST 처치 우울 마우스는 혈액에서의 기초 CORT 수준이 감소하였고 뇌실방핵의 CRH mRNA 와 AVP mRNA가 감소하였다. 따라서, RS5 처치는 CRST 처치 우울 마우스에서 과 활성화된 상태의 시상하부-뇌하수체-부신 축을 억제하는 것으로 보인다. 부신 절제술 (adrenalectomy)을 받은 CORT 처치 우울 마우스는 여전히 우울 행동을 보였고, 가짜 수술 (sham surgery)를 받은 CRST 처치 우울 마우스는 RS5 처치에 의해 항 우울 행동이 유도되었다. 반면에, 부신 절제술을 받은 CRST 처치 우울 마우스는 RS5 처치를 하였음에도 불구하고 우울 행동을 보이는 것을 확인하였다. 이러한 결과들은 짧은 스트레스로 인한 항 우울 효과를 유도하기 위해서는 시상하부-뇌하수체-부신 축의 활성화가 필수적이라고 제안한다. 다음으로, 짧은 스트레스가 신경학적 기전으로 인하여 항 우울 효과를 유도할 수 있는지 조사하였다. c-Fos 활성화 유도의 신경 해부학적 조사를 통해 RS5 (짧은 스트레스)가 내측 전두엽 피질 (medial prefrontal cortex)의 전연전 피질 (prelimbic cortex)를 활성화시킨다는 것을 확인하였다. 실제로, CRST-처치 우울 마우스에 전연전 피질의 글루타메이트 뉴런을 약물유전학적 (DREADDs) 매개 방식으로 억제하면 짧은 스트레스를 처치하더라도 항 우울 행동이 완전히 차단되었다. 게다가, DREADDs 매개 억제를 PL-NAc(전연전 피질-중격의지핵) 혹은 PL-BLA(전연전 피질-편도체) 경로에 유도하면 CRST 처치 우울 마우스에서 짧은 스트레스로 인한 항 우울 효과가 차단되었다. 따라서, RS5 처치는 PL-NAc 그리고 PL-BLA 경로의 활성화를 통해 CRST 처치와 같은 스트레스 유도성 변화들을 약화시키는 것으로 보인다. 그러므로, 본 연구는 제시된 짧은 스트레스 처치로 인한 스트레스 대처 체계의 유도된 자극이 두 가지 핵심 기전에 의해 항 우울 효과를 유도하는 것이라 제시한다: (i) 짧은 스트레스로 처치로 인한 시상하부-뇌하수체-부신 축 기능의 재활성화 (revitalization) 그리고 (ii) 짧은 스트레스 처치로 인한 전연전 피질 뉴런 및 전연전 피질-변연계 경로 체계의 활성화. 본 연구의 결과는 제시된 짧은 스트레스의 처치가 만성적인 스트레스로 인한 뇌에서의 스트레스 대처 기전에서의 적응된 변화를 재활성화 (revitalize) 시킬 수 있으며 스트레스 대처 체계 (stress coping system)의 재 활성화를 통해 재구축 (remodeling) 될 수 있다는 것을 밝혔다. 반복적인 짧은 스트레스는 항 우울 효과를 유도할 수 있는 새로운 비약물적 처치로써 사용될 수 있을 것이다.;Chronic stress is an important risk factor for depression. Sustained actions of glucocorticoids produced by chronic stress can cause functional and structural changes in the brain over a homeostatic range, which may result in depressive behavior. However, animal studies show that corticosterone (CORT, glucocorticoid in rodents) is beneficial at low doses and toxic at high doses, thus imposing a biphasic dose-response relationship to the brain. Moreover, certain stimuli, such as exercise and environmental enrichment increase glucocorticoids at high levels, but they are believed to be beneficial for depression. One challenging question regarding this complex issue is whether the beneficial effects of those stimuli on depressive behaviors is induced by simply a stress-hormone mediated mechanism and/or by a context-based cognitive learning. To address these questions, the present study aims to investigate whether guided stimulation of the stress coping system can modify stress-induced adaptive changes in the brain, and if so, guided stimulation of the stress coping system can change stress coping flexibility in regulating stress-induced depressive behaviors. It was examined whether guided short stress or low-dose CORT treatment can change stress-induced depressive behavior. Mice treated with restraint for 2 h daily for 14 days (termed CRST) showed depression-like behaviors as assessed by the sociability test, sucrose preference test, forced swim test (FST) and tail suspension test (TST). These stress-induced behavioral changes were sustained for months in the absence of a therapeutic intervention. Treatment short stress for 14 days (repeated 5-min restraint treatment for 14 days; termed RS5) in CRST-treated mice restored the reduction of sociability and sucrose preference, and decreased immobility time in the TST and FST, whereas treatment with 10-min and 15-min restraint for 14 days did not produce such effects. Further analysis showed that anti-depressive effects of RS5 treatment in CRST-treated mice lasted for more than 2 months. The anti-depressive effect of RS5 treatment also reversed the depressive behavior in mice treated with chronic social defeat stress (CSDS) or mice obtained from female mice that received chronic maternal stress. Thus, RS5 treatment was effective in depression animal models that were produced by stressors with different modalities. Similar to the anti-depressive effects of short stress, repeated injection of low-dose CORT (0.5 and 1.0 mg/kg/day) for 14 days in CRST-treated mice produced antidepressant-like effects. However, unexpectedly, repeated injection of a high dose of CORT (5.0 mg/kg/day), which increased the plasma CORT level higher than that induced by the 2-hour restraint treatment, also produced antidepressant-like effects. Next, it was examined whether RS5 treatment can modify stress-induced changes in activity of the hypothalamic-pituitary-adrenal (HPA) axis. CRST-treated mice had increased basal CORT levels in the blood, which were correlated with increased expression of corticotropin-releasing hormone (CRH) and arginine vasopressin (AVP) mRNA in the paraventricular nucleus (PVN) of hypothalamus. Whereas RS5 treatment in CRST-treated mice suppressed the increased basal CORT levels in the blood and the increased expression of CRH and AVP mRNA in the PVN. Thus, RS5 treatment appeared to suppress the hyperactive state of the HPA axis in CRST-treated mice. CRST-treated mice that received a surgery of adrenalectomy showed depressive behavior. CRST-treated mice that received a sham surgery followed by RS5 treatment showed control-like (anti-depressive) behavior. In contrast, CRST-treated mice that received the adrenalectomy followed by RS5 treatment exhibited depressive behavior. These results suggest that the HPA axis activation is required for anti-depressive effects of short stress. Next, the neural mechanism by which short stress produces the anti-depressive effect was investigated. Neuroanatomical mapping of activity-dependent c-Fos induction indicated that repeated short stress activated the prelimbic (PL) area in the medial prefrontal cortex. In fact, pharmacogenetic technique (DREADDs, Designer Receptors Exclusively Activated by Designer Drugs)-mediated inhibition of PL neurons in CRST-treated mice completely blocked anti-depressive effects of short stress. Furthermore, DREADDs-mediated inhibition of the PL-nucleus accumbens (NAc) or PL-basolateral amygdala (BLA) pathway in CRST-treated mice blocked the anti-depressive effect of short stress. These results suggest that RS5 treatment debilitates stress-induced changes in stress coping system by activating the PL-NAc and PL-BLA pathways. In summary, the results of the present study suggest that guided stimulation of the stress coping system with short stress produces antidepressant effects through the two key mechanisms: (i) Short stress revitalizes HPA axis function, and (ii) Short stress increases the neural activity of PL neurons, including PL-NAc and PL-BLA outputs. Guided short stress treatment can revitalize stress coping system by remodeling stress-induced adaptive changes in the brain. Repeated short stress may be used as a novel non-pharmacological anti-depressive treatment.