Nanostructured Hybrid Materials for Multimodal Cancer Therapy

Abstract

Nanomedicine, which utilizes nanoparticles and nanostructured materials as drug delivery systems, has emerged as a promising therapeutic approach capable of addressing the limitations associated with traditional treatments. Especially, hybrid nanomaterials possess the intrinsic chemical and physical properties facilitating as nanomedicine for cancer treatment. This dissertation describes the research on the hybrid nanomaterials-based nanomedicine with various therapeutic modality for enhancing the therapeutic efficiency by utilizing surface plasmon and plasmonic energy decay. In Chapter I, in general introduction of hybrid nanomaterial-based nanomedicine, plasmonic theragnosis including general introduction of surface plasmon resonance, plasmonic energy decay, and plasmon-enhanced various therapeutic method for cancer treatment. In Chapter II, utilization of anisotropic Au nanobipyramid (NBP) with end-tagged Pd NPs as a novel plasmon-enhanced photo-nanozyme for tumor microenvironment responsive combinatorial photodynamic and photothermal cancer therapy. Generated hot charge carrier and thermal properties from the Au NBP enhance the intrinsic peroxidase-like activities of Pd NP. Enhanced peroxidase-like activities of Pd NP decompose the H2O2 to cytotoxic hydroxyl radicals, leading to the cancer cell death by oxidative stress. Also, photothermal effect of nanozyme further eradicate the cancer cell by combinatorial effect. Decomposition of H2O2 leads to the reduction of intracellular H2O2 level, facilitating down-regulation of angiogenesis-related proteins. In vitro and in vivo study verified the combinatorial therapeutic effect of plasmon-enhanced photo-nanozyme by photothermal and chemo-dynamic activity. In Chapter III, architectures involved gold nanorods coated with anatase titania (Au NR@aTiO2), which were then decorated with UCNPs was designed for the combinatorial photothermal and photodynamic therapy. Plasmon-enhanced upcoversion luminescence excites the inorganic photosensitizer, aTiO2, to generate the hydroxyl radical. Also, generated hot electrons from the Au NR injected onto conduction band of aTiO2 further facilitated to generate the cytotoxic hydroxyl radical. Additional photothermal effect of Au NR was utilized for eliminating the cancer cell. In vitro and in vivo study shows the effective eradication of tumor without any side effect. In Chapter IV, new bioorthogonal reaction system was proposed that combines light-enhanced bioorthogonal Pd nanocatalysts with plasmonic gold nanostructures (BP/Pd) and allyl carbamate group-functionalized methylene blue (alloc-MB) as a representative therapeutic agent. This system enables spatiotemporally controlled synergistic photothermal and photodynamic cancer treatment. The overall reaction mechanism was revealed by measuring the XAS and DFT calculation. Generated hot electron and thermal effect synergistically facilitates to cleave the alloc-group from the alloc-MB by accelerating the rate-determining electron donating step in spatiotemporal manner without interfere the biochemical process. This reaction did not govern by heterogeneity of tumor site. Due to the spatiotemporal conversion of alloc-MB to MB, fluorescence imaging guided tumor treatment was achieved. In vitro and in vivo study further support the synergistic and spatiotemporally controlled therapeutic ability of our newly developed bioorthogonal system. Finally, in Chapter V, the strategy for maximizing the intrinsic enzymatic properties of metal, Fenton-like single-atom Fe catalysts combined with glucose oxidase-mimicking Au nanocluster catalysts were developed in a cascade enzymatic reaction system for cancer treatment using a simple mixing methodology. Zirconium-based metal-organic framework as a template, Fe single atom was isolated without harsh calcination step to preserve the oxidation states of Fe for inducing the Fenton reaction. Overall structures were revealed by measuring STEM, XAS analysis. Besides, by utilizing the porosity of MOF, chemo-drug (doxorubicin) was further incorporated in Fe/MOF. Glucose-mimicking Au nanocluster was embedded to supply the H2O2 from the glucose and induce the starving the cancer cell. By incorporating these combination, cascade glucose oxidase mimic and Fenton reaction effectively generate the cytotoxic reactive oxygen species, leading to ferroptosis by lipid peroxidation. Due to the intrinsic glutathione depletion ability of Au which further facilitate the excessive lipid peroxidation by down-regulation of GPX4 in mitochondria. In vitro and in vivo study validates the overall therapeutic effect of our system mediated by combination of cascade enzymatic chemo-dynamic properties, starvation effect, chemotherapeutic effect.;본 학위논문은 하이브리드 나노 입자기반의 암치료 방법에 대한 연구를 다루었다. 제 1 장에서는 하이브리드 나노 입자의 암 치료 효과를 증가시키는 수단으로 사용하는 표면 플라즈몬 공명에 대한 설명과 표면 플라즈몬 공명 에너지 감쇠를 다루었으며, 하이브리드 나노 입자 기반 암 치료를 위한 다양한 접근법에 대한 배경 지식을 서술 하였다. 제 2 장 에서는 퍼옥시다아제 유사 활성을 가지는 팔라듐을 금 나노바이비라드미 양 끝단에 도입하여 고유의 퍼옥시다아제 활성을 표면 플라즈몬 공명을 통해 향상 시킨 연구를 소개하였다. 표면 플라즈몬 공명 현상에 의해 생성되는 핫 캐리어와 열로 인해 팔라듐의 퍼옥시다아제 활성이 증가되었으며, 암 조직내 과산화수소를 효과적으로 분해해여 세포 독성을 가진 활성산소종을 생성하였다. 또한, 과산화수소 농도가 줄어듦을 통해 암 조직내 과혈관생성 인자인 단백질의 발현이 저해되었으며, 이를 통해 효과적으로 암이 치료됨을 세포와 동물 실험을 통해 검증하였다. 제 3 장 에서는 상향변환나노입자와 무기 광감응제인 티타늄디옥사이드를 활용한 광열 및 광역학 치료를 통한 암치료 연구에 관해 소개하였다. 상향변환나노입자의 자외선 발광 특성을 금 나노 막대의 표면 플라즈몬 공명 현상에 의해 효과적으로 향상시켰으며, 자외선을 통해 무기 광감응제를 여기 시켜 암 조직내에서 효과적으로 활성 산소종을 발생시켰다. 또한, 표면 플라즈몬 공명 현상에 의해 생성된 핫 캐리어가 쇼트키 베리어를 뛰어넘어 티타늄이옥사이드의 전도대로 이동하여 더욱 효과적으로 활성산소종이 발생하였다. 표면 플라즈몬 공명 현상에 의해 발생되는 열을 활용하여 광열 및 광역학 효과를 통해 효과적인 암사멸을 세포와 동물 실험을 통해 검증하였다. 제 4 장에서는, 표면 플라즈몬 공명 현상을 통해 향상된 바이오오쏘고날 반응을 새롭게 제시하였다. 바이오오쏘고날 반응은 기존 나노자임과 달리 암 조직내에 다양성이나 기질의 농도 등에 의해 반응성이 저해되지 않는다는 특성을 가진다. 금 나노바이피라미드 양 끝단에 도입된 바이오오쏘고날 팔라듐 촉매는 전구-광감응제를 효과적으로 광감응제로 변환시켰는데, 이는 전구-광감응제가 표면 플라즈몬 공명 현상에 의해 생성된 핫캐리어에 의한 것임을 X 선 흡수분광법 및 DFT 계산을 통해 검증하였다. 이러한 바이오오쏘고날 촉매 활성은 시공간 제어 기반 암 이미징 및 암 치료를 가능하게 하였으며, 이는 세포 및 동물 실험을 통해 입증되었다. 제 5 장에서는 기존 나노자임의 활성을 극대화하기위해 단원자 기반 촉매를 합성하는 방법을 제시하였다. 기존 단원자 기반 나노자임을 고온의 열처리가 필요한 반면 본 연구에서 제시한 방법은 금속유기체내에 존재하는 비공유 전자쌍과 2가의 철 원자의 배위 결합을 통해 합성하였다. 해당 나노자임은 펜톤반응을 통해 효과적으로 과산화수소를 활성산소종으로 바꾸었으며, 페롭토시스를 유도하였다. 또한, 금 나노 클러스터가 도입된 금속유기체를 활용하여 암 조직내에 글루코즈 산화 반응을 통해 효과적으로 추가적인 과산화수소를 제공함으로 두 나노자임의 캐스케이드 반응을 통한 암 사멸 효과를 유도하였으며, 금속유기체의 다공성을 활용하여 약물을 암조직내에 효과적으로 전달함으로 화학요법을 통한 암 사멸 효과를 확인하였다. 또한, 암조직내 글루코즈 농도를 낮춤으로 암 기아 요법을 유도하였으며, 이는 세포 및 동물 실험을 통해 검증하였다.