도파민 D2 수용체의 유전적 다형성이 휴지기 기능적 네트워크 및 경두개직류자극 효과에 미치는 영향

Abstract

서론: 경두개직류자극(transcranial direct current stimulation, tDCS)은 비침습적인 신경조절술로, 뇌 가소성을 조절하여 인지기능 향상 효과가 있다고 알려져 있다. 하지만 일부 연구에서는 개인 간 상이한 효과를 보고하였고, 실제 임상 적용을 위해서는 이러한 차이가 발생하는 원인 규명이 필요한 실정이다. 또한 경두개직류자극이 정신운동속도(psychomotor speed)에 미치는 효과에 대한 연구는 아직 많지 않다. 한편, 흥분성 신경전달물질인 도파민은 인지기능에 영향을 미치는 것으로 알려져 있다. 도파민 D2 수용체(dopamine receptor D2)의 TaqⅠ A 유전자는 A1과 A2 대립 유전자를 가지고 있고, A1 대립 유전자를 가진 사람의 경우 A2 동형접합체를 가진 사람에 비하여 도파민 신호 전달 수준이 상대적으로 낮은 것으로 알려져 있다. 도파민 신호 전달 수준에 따라 대뇌 기능적 연결성(functional connectivity)이 다를 수 있음이 보고되었고, 대뇌 기능적 네트워크는 인지기능과 관련이 있다고 알려져 있다. 따라서 본 연구에서는 도파민 D2 수용체의 TaqⅠ A 유전자의 다형성이 경두개직류자극의 정신운동속도 향상 효과에 미치는 영향을 알아보고 휴지기 기능적 자기공명영상을 활용하여 이에 대한 뇌 기전을 규명하고자 한다. 방법: 본 연구는 만 19세 이상 45세 미만의 건강한 성인 남녀 30명을 대상으로 한 무작위 배정, 허위 자극 통제, 이중 맹검, 교차 설계 연구이다. 연구 대상자는 무작위 순서로 실제 경두개직류자극 세션 또는 허위 경두개직류자극 세션에 배정되어 연구에 참여하고, 1주일간의 휴식 이후 다른 세션에 교차 배정되었다. 실제 경두개직류자극은 2.0 mA로 30분간 진행되었다. 양극은 좌측 배외측 전전두피질(dorsal lateral prefrontal cortex)에, 음극은 우측 배외측 전전두피질에 부착하였다 경두개직류자극 적용 전후로 그루브드 페그보드 검사(Grooved Pegboard Test)를 실시하여 정신운동속도의 변화를 평가하였다. 기저 시점에서 3.0 Tesla 의 자기공명영상 기기를 사용하여 고해상도 T1-강조영상(T1-weighted image) 및 휴지기 기능적 자기공명영상(resting-state functional magnetic resonance imaging)을 획득하였다. 독립 성분 분석(independent component analysis)으로 휴지기 기능적 네트워크를 추출하였고, 인지기능과 관련이 있다고 알려진 배측 주의 네트워크(dorsal attention network), 디폴트 모드 네트워크(default mode network) 그리고 우측 전두두정 네트워크(frontoparietal network)를 관심 네트워크(networks of interest)로 설정하였다. 도파민 D2 수용체의 TaqⅠ A1 대립 유전자 유무에 따라 기저 시점에서 관심 네트워크 내 연결성의 군 간 차이를 확인하였다. 또한 경두개직류자극 적용에 따라 자극 전후 그루브드 페그보드 검사 완료 시간의 군 간 차이를 확인하였다. 기저 시점 휴지기 네크워크의 기능적 연결성이 경두개직류자극 전후 그루브드 페그보드 검사 완료 시간의 변화에 영향을 미치는지 분석하였다. 또한 복셀 기반 분석에서 유전자형에 따라 군 간 차이가 유의미한 클러스터를 추출하여, 유전자형과 그루브드 페그보드 검사 완료 시간의 변화 사이 매개효과를 확인하였다. 결과: 도파민 D2 수용체의 TaqⅠ A1 대립 유전자 보유군(A1 동형접합체 또는 A1/A2 이형접합체)이 A2 동형접합체군보다 기저 시점에서 배측 주의 네트워크(P = 0.04), 디폴트 모드 네트워크(P = 0.01), 우측 전두두정 네트워크(P = 0.01) 내 기능적 연결성이 유의미하게 높았으며, 복셀 기반 분석에서 군 간 차이가 유의미한 클러스터를 확인하였다. 또한 A2 동형접합체군와 비교하였을 때, A1 대립 유전자 보유군에서 실제 경두개직류자극 이후에 그루브드 페그보드 검사 완료 시간이 유의하게 감소하였다(z = -2.15, P = 0.03). 실제 경두개직류자극 세션에서는 기저 시점의 배측 주의 네트워크(𝛽 = -0.41, P = 0.03), 디폴트 모드 네트워크(𝛽 = -0.36, P = 0.04), 우측 전두두정 네트워크(𝛽 = -0.41, P = 0.03)의 연결성이 높을수록 그루브드 페그보드 검사 완료 시간이 유의미하게 감소하는 것을 확인하였으며, 이러한 결과는 복셀 기반 분석에서도 같은 결과를 확인하였다. 도파민 D2 수용체의 유전자형과 경두개직류자극으로 유도된 그루브드 페그보드 검사 완료 시간 사이에서 배측 주의 네트워크(P = 0.03), 디폴트 모드 네트워크(P = 0.04) 내 기능적 연결성의 유의미한 매개효과를 확인하였다. 결론: 건강한 성인에서 도파민 D2 수용체의 TaqⅠ A1 대립 유전자를 가지고 있는 경우 A2 동형접합체군보다 특정 휴지기 기능적 네트워크 내 연결성이 높고 경두개직류자극 적용 후 정신운동속도의 향상 정도가 큰 것을 확인하였다. 또한 기저 시점의 휴지기 기능적 네트워크의 연결성이 높을수록 경두개직류자극 적용 후 정신운동속도 향상 효과가 높음을 확인하였다. 본 연구를 통하여 도파민 D2 수용체의 유전적 다형성에 따라 기저 시점에서 휴지기 기능적 네트워크 내 연결성에 차이가 있고, 이러한 대뇌 네트워크 특성의 차이가 신경조절술의 정신운동속도 향상 효과에 영향을 미칠 수 있음을 확인하였다. ;Introduction: Transcranial direct current stimulation (tDCS) is a non-invasive neuromodulation technique that enhances cognitive function by modulating cortical plasticity. However, inter-individual differences in brain responses to tDCS have also challenged its extended applications to other clinical fields. It has been suggested that tDCS-induced cortical plasticity is closely associated with increases in dopamine signaling. Given the role of dopamine in modulating cortical plasticity, we aimed to investigate the influence of a genetic variant in the D2 dopamine receptor gene (DRD2) on functional brain networks. In addition, we examined whether the DRD2 gene polymorphism may relate to tDCS-induced changes in the psychomotor speed performance. Method: Thirty healthy individuals aged between 19 and 45 years participated in a randomized, double-blind, sham-controlled study with a crossover design of single session tDCS on the left dorsolateral prefrontal cortex of the brain. A total of 28 participants who completed the follow-up session were included in the final analysis. Based on the genetic pattern of the DRD2 gene Taq1A polymorphism, the participants were categorized into the two groups: A1 allele carrier (A1/A1 and A1/A2 genotype groups, n = 16) and A2/A2 homozygote groups (n = 12). Using a 3.0 Tesla magnetic resonance imaging (MRI) scanner, T1-weighted imaging and resting-state functional magnetic resonance imaging were acquired before each tDCS session. Using an independent component analysis, we calculated the mean functional connectivity of the resting-state networks (RSNs) including the left dorsolateral prefrontal cortex, which are the dorsal attention network, default mode network, and frontoparietal network. We evaluated the psychomotor speed performance using the completion time of the Grooved Pegboard Test before and after the tDCS sessions. Results: At baseline, the A1 allele carrier group had higher mean functional connectivities in the dorsal attention network (P = 0.04), default mode network (P = 0.01), and frontoparietal network (P = 0.01) compared to the A2/A2 homozygote group. However, the psychomotor speed performance at baseline did not significantly differ between the two genetic groups. The A1 allele carrier group showed significant improvement of the psychomotor speed performance after active tDCS (z = -2.15, P = 0.03) compare with the A2/A2 homozygote group. Higher functional connectivities in the dorsal attention network (𝛽 = -0.41, P = 0.03), default mode network (𝛽 = -0.36 P = 0.04), and frontoparietal network (𝛽 = -0.41, P = 0.03) at baseline were respectively associated with psychomotor speed improvement after the active tDCS condition. In contrast, there was no significant change in the psychomotor speed performance after sham stimulation in both of the genetic groups. The mediation analysis showed that these functional connectivities of the dorsal attention network (P = 0.03), default mode network (P = 0.04) underlie the relationship between the DRD2 gene Taq1A polymorphism and psychomotor speed improvement after the active tDCS. Conclusion: Our results suggest that the genetic polymorphism in dopamine signaling is related to higher functional connectivities in the certain RSNs, which in turn, enhance the tDCS effects on the psychomotor speed. Our results indicate inverted U-shape relationship between dopamine signaling and cognitive function. The tDCS induced dopamine release and increasing the dopamine level induced cognitive function improvement only in individuals with low underlying dopamine levels. Our study highlights the potential contribution of genetic factors in determining inter-individual variability in therapeutic responses to this non-invasive neuromodulation technique.