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Inorganic Nanomaterials for Diverse Drug Delivery Systems
- Title
- Inorganic Nanomaterials for Diverse Drug Delivery Systems
- Authors
- 김지영
- Issue Date
- 2023
- Department/Major
- 대학원 화학·나노과학과
- Keywords
- Nanomedicine, Drug delivery system, Layered double hydroxide, Layered metal hydroxide, Halloysite nanotube, Target drug delivery, Transdermal drug delivery
- Publisher
- 이화여자대학교 대학원
- Degree
- Doctor
- Advisors
- 정병문
- Abstract
- 약물전달시스템(Drug delivery system)은 무한한 개발 가능성으로 인해 많은 관심을 받고 있다. 특히 약물전달체인 나노파티클(Nanoparticle)은 치료 효능 향상을 위한 생물학적 장벽을 극복하기 위하여 개발되었다. 나노파티클은 약물을 담지하거나 결합하여 약물의 안정성, 용해도를 높이고 표적 부위에 전달할 수 있다. 무기 나노파티클은 재료 자체의 특성으로 인한 물리적, 전기적, 자기적, 광학적 특성으로 인해 많은 관심을 받아왔다. 그 중에, 2차원 층상 무기재료는 치료와 진단이 가능한 바이오약물로서 많은 연구가 이루어지고 있다. 본 학위논문에서는 향상된 치료효능과 안정성을 가지고 있으며 다양한 투여경로를 가진 약물전달체로서의 2차원 층상형 무기물질에 대하여 연구하였다.
1장에서는 약물전달시스템의 일반적인 소개와 최근 동향에 대해 설명하였다. 또한, 금속 이중층 수산화물, 층상형 금속 수산화물, 할로이사이트와 같은 약물전달체로서의 2차원 무기 나노파티클의 구조와 특성에 대해서 설명하였다.
2장에서는 말라리아의 숙주인 적혈구를 타겟으로 하는 약물전달시스템을 연구하였다. 항말라리아 약물인 아르테수네이트를 2차원 금속수산화물에 담지하여 표적지향형 약물전달시스템을 개발하였다. 특히, 아르테수네이트는 아르테미시닌의 유도체 중 하나로 중증 말라리아 치료제로 권장되고 있지만, 반감기가 짧고 낮은 생체이용률과 같은 단점이 있다. 아르테수네이트 하이브리드의 용혈 실험을 통하여 혈액적합성 뿐만 아니라 적혈구와 아르테수네이트 하이브리드의 정전기적 결합 및 수소결합으로 인해 적혈구를 타겟팅 할 수 있는 것으로 나타났다. 기생충 젖산 탈수소효소 (parasite lactate dehydrogenase) 분석에서 아르테수네이트 하이브리드의 항말라리아 효과는 아르테수네이트 보다 6배 더 효과적인 것으로 명확하게 입증되었다. 따라서, 혈액적합성을 가지는 2차원 무기 전달체로 이루어진 아르테수네이트 나노하이브리드 약물은 말라리아 숙주인 적혈구를 타겟으로 하는 표적지향형 약물전달시스템으로 개발되었다.
3장에서는 항노화 효과를 위한 생체적합한 나노 물질인 이중층 금속 수산화물을 이용한 경피 전달 제형에 대해 연구하였다. 최근, 약물이나 광활설 염료로 이용되는 메틸렌 블루가 항산화 성질로 인한 항노화제로 제안되고 있다. 메틸렌 블루의 활성산소종에 대한 강력한 소거 효능으로 피부 섬유아세포의 수명과 세포 증식을 개선하는 연구 결과가 발표되었다. 양이온인 메틸렌 블루를 양전하를 띄는 이중층 금속 수산화물 층간 사이에 층간삽입하기 위하여 이중층 금속 수산화물에 시트르산을 먼저 이온교환 반응을 통해 표면 개질하였고 그 다음으로 시트르산과 이온 결합에 의해 메틸렌 블루를 층간에 고정하여 새로운 삼원성 나노하이브리드 (MB-CA-LDH)를 구현하였으며, 이를 X-선 회절 분석, 적외선 분광 분석 등을 통해 구조적, 화학적 특징을 확인하였다. 인간 피부 섬유아세포와 Epiderm FT 조직에서 UVB 유도 광노화 실험을 통해 항노화 효과를 연구한 결과, MB-CA-LDH 나노하이브리드가 MMP-1을 억제하고 프로콜라겐 타입 1의 분비 수준을 향상시키면서 미토콘드리아 슈퍼옥사이드 소거 효과가 있음을 확인하였다. 따라서, MB-CA-LDH 나노하이브리드를 항노화 효과를 가지는 새로운 경피 약물 전달시스템으로 제안한다.
4장에서는 인간 follicle 연관 상피 모델을 이용하여 100 nm에서 1000 nm까지의 2차원 입자에 대한 세포 단층의 수송경로를 연구하였다. Caco-2와 Raji B 세포의 공동 배양 단층 모델에 2차원 입자를 함께 배양한 결과 단층 모델의 transepithelial electrical resistance의 값이 줄어드는 것을 확인하였으며 이는 세포간의 tight junction이 느슨해졌음을 의미한다. 그리고, 단층 모델의 공초점 이미지를 통해 층상형 나노입자가 상피 세포층과 상호작용하고 있으며, 세포 간 및 세포 내 수송경로를 통한 약물 흡수를 개선하기 위해 tight junction을 열 수 있다는 결론을 내릴 수 있다. 특히, 200 nm 크기의 입자가 1000 nm 크기의 입자보다 세포 독성 없이 수송이 잘 된다는 것을 확인하였다. 따라서, 200 nm 크기 입자를 약물전달 캐리어로서 제안한다.
5장에서는 플루오로알킬 사슬을 사용하여 할로이사이트 내부를 소수성으로 선택적으로 표면 개질하여 약물과 할로이사이트 사이의 상호작용을 증가시킨 경구제형을 연구했다. 플루오르알킬 사슬은 할로이사이트 내부표면인 알루미나와 결합하고 외부의 실록산 표면에는 결합하지 않은 것을 확인하였으며, 이는 X 선 광전자 분광법, 적외선 분광법, 핵자기 공명 분석법을 통해 확인하였다. 또한, 흡수력 실험을 통하여 소수성인 내부를 가지는 할로이사이트에 소수성 약물이 상호작용하는 것을 확인하였다. 용출실험에서도 소수성이 큰 내부를 가지는 할로이사이트에서 소수성인 약물이 더 많이 용출되는 것을 확인하였다. 따라서, 선택적으로 표면 개질하여 내부와 외부의 표면 특성이 다른 할로이사이트를 약물의 고정 및 방출의 적용 가능성을 제안한다.
;Drug delivery system (DDS) has a great attention due to its infinite potential for development. Especially, nanoparticles (NPs), as drug delivery carrier, have been developed to overcome biological barriers for improve therapeutic efficacy. NPs could encapsulate and conjugate drug to enhance stability or solubility and deliver target site. Inorganic nanoparticles, one of NPs, have attracted a great deal of attention due to their unique physical, electrical, magnetic, and optical properties from the base material properties. Among them, layered 2-dimensional (2D) inorganic materials have been widely applied in biomedicine as therapeutic or diagnosis application. In this thesis, layered 2D inorganic materials have been developed drug delivery carrier with applicable diverse administration route for enhanced therapeutic efficacy and stability.
At first, in Chapter Ⅰ, the general introduction of DDS and recent trends are described. Additionally, the structure and characteristic of 2D inorganic NPs as drug delivery carrier, such as layered double hydroxides (LDHs), layered metal hydroxides (LMHs) and halloysite nanotubes (HNTs), was addressed.
In Chapter Ⅱ, novel 2D inorganic delivery shuttle systems for artesunate (AS) drug to target malaria host, red blood cells (RBCs), are explored by immobilizing AS into 2D metal hydroxides to form AS nanohybrid drugs. In particular, AS, a derivative of artemisinin, is recommended for the treatment of severe and complicated malaria, but its use has been limited because of adverse effects, such as short half-life and low bioavailability. Haemolysis assays show that the present AS nanohybrid drugs are not only haemo-compatible but also capable of targeting RBCs due to the electrostatic interaction and hydrogen bonding between RBCs and AS nanohybrids. As clearly demonstrated by the subsequent parasite lactate dehydrogenase (pldh) assay, the antimalarial effect of the AS nanohybrid drugs are determined to be 6 times more effective against malaria than that of intact AS. Therefore, the AS nanohybrid drugs with haemo-compatible 2D inorganic carriers could be the promising drug delivery systems for targeting malarial host, RBCs.
In Chapter Ⅲ, a new transdermal delivery formulation with a biocompatible nanomaterial, LDH, for anti-aging was suggested. Recently, methylene blue (MB), used as a medication and photoactive dye, has been suggested as anti-aging agent which appears to be mainly from its antioxidant property. MB has shown a potent scavenging efficacy for reactive oxygen species, and thereby improved cellular life span and cell proliferation of skin fibroblasts. In order to intercalate cationic MB molecules into positively charged LDH lattice, LDH was modified with citric acid (CA) first by intercalative ion-exchange reaction, and then MB was immobilized in the interlayer space of LDH by ionic bonding interaction with preintercalated anionic citrate molecules to realize new ternary nanohybrid, MB-CA-LDH, which was confirmed by X-ray diffraction and FT-infrared spectroscopic analyses. We also studied its anti-aging effect on UVB-induced photoaging in human dermal fibroblasts and Epiderm FT tissue, and found that the present nanohybrid suppressed the MMP-1 expression, enhanced the secretion level of procollagen Type 1 induced by UVB irradiation, and exhibited the mitochondrial superoxide scavenging effect as well. We propose, therefore, the MB-CA-LDH nanohybrid as a new transdermal drug delivery system for anti-aging.
In Chapter Ⅳ, in vitro human Follicle-associated epithelium (FAE) model is used to observe transport pathways how 2D particles with from 100 nm to 1000 nm could be translocated across the cellular monolayer. The decrease in transepithelial electrical resistance (TEER) for the Caco-2 and Raji B co-culture monolayers incubated with 2D nanoparticles suggest that the paracellular tight junctions became loosened. And, we are able to conclude that the present layered nanoparticles were interact with epithelial cell layer and could open the tight junctions to improve drug uptake via transcellular and paracellular transport pathway as well confirmed by the confocal images of co-culture cell monolayer. In particular, it is also found that the 100-200 nm sized particles show better translocation than the 1000 nm without any toxicity. Therefore, the 100-200 nm nanoparticles could be suggested as a promising oral drug-delivery carrier.
In Chapter Ⅴ, we suggest an oral delivery formulation with the selective modification of HNT lumen to hydrophobic with fluoroalkyl chain for increased interaction between the drug and HNT. The fluoroalkyl chain was found to bind to alumina sites at the HNT lumen and did not bind the HNT tube’s outer siloxane surface. The selective modified HNT lumen was confirmed by X-ray photoelectron spectroscopy, FT-infrared spectroscopy, 31P CPMAS NMR and 29 Si MAS NMR. Also, Absorption test showed the hydrophobic lumen increased interaction with hydrophobic drug. And, in vitro release test have shown that hydrophobic drugs are released more form hydrophobic lumen. Therefore, the different outer and inner surface character of HNT could be used for selective modification, enabling application of drug immobilization and release.
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