An Essential Role of TAZ in Pancreatic Function

Abstract

TAZ는 다양한 조직과 세포에서 발현되는 전사보조인자로서 세포 증식, 생존 및 분화 조절을 통해 조직의 분화, 재생과 회복에 중요하다. TAZ는 프롤린이 반복된 아미노산 배열 부위와 결합하여 그 부위를 갖는 다양한 전사 인자의 전사 활성을 조절한다. 다양한 조직에서의 특이적 TAZ의 역할이 잘 알려져 있으나, 췌장조직에서의 기능은 알려지지 않다. 본 연구에서는 췌장 특이적 TAZ 결핍 마우스를 제작하고 연구하여 췌장에서 TAZ 기능을 규명하였다. TAZ는 췌장, 특히 췌도세포에서 발현되었으며, TAZ 유전자 결손은 췌장의 구조적 이상과 더불어 노화에 따른 인슐린 생성을 감소시켜 고혈당증을 유발하였다. 기전 연구를 통해, TAZ 단백질이 인슐린 생성에 필수적인 유전전사인자 PDX1(pancreatic duodenal homeobox 1)과 결합하여 인슐린 프로모터와의 DNA 결합을 증가시켜 전사 활성을 증가시킴을 규명하였다. 또한, 췌장 특이적 TAZ 유전자 결손 시, 고혈당증과 인슐린 감소가 재확인되었으며, 고지방식이에 의한 당뇨 초기 증세인 고혈당증 및 인슐린 저항성이 증가하였음을 확인하였다. 결과적으로, TAZ가 췌장의 췌도세포에서 발현되고 있으며 TAZ의 발현은 PDX1의 상호작용을 통해 인슐린을 생성하는데 필수적임을 규명하였고, 이러한 결과는 인슐린 감소 및 저항성으로 인한 제1, 2형 당뇨병을 치료하는 데 활용할 수 있음을 시사한다.;Transcriptional co-activator with PDZ binding motif (TAZ) is ubiquitously expressed in embryonic and adult tissues and plays critical roles in organ development, tissue repair, and regeneration through the regulation of cell proliferation, survival, and differentiation. TAZ interacts with several transcription factors that include P-rich motif and modulates their transcriptional activities. Despite the importance of TAZ in many tissues, it is not clear whether TAZ plays a role in pancreas. Here, we studied TAZ functions in the pancreas by establishing and characterizing the pancreas-specific TAZ knockout (KO) mouse. TAZ was expressed in the pancreas, in particular, islets, and its deficiency displayed structural abnormality of the pancreas and decreased insulin production upon aging. TAZ-null mice exhibited decreased level of insulin and expressed lower levels of pancreatic duodenal homeobox 1 (PDX1). Protein-protein interaction assay identified novel interaction between PDX1 and TAZ and their interaction required N-terminal domain of TAZ and increased the PDX1-induced insulin promoter activity. While exogenous TAZ overexpression potentiated the DNA activity of PDX1, TAZ deficiency diminished PDX1-binding to insulin gene promoter. Pancreas-specific TAZ deletion (TAZ P-KO) caused aberrant pancreatic function, which was further aggravated by high fat diet administration. TAZ P-KO mice developed hyperglycemia and diabetes-related insulin resistance. Our results suggest that TAZ plays a crucial role in the production of insulin by pancreatic islets and may have beneficial effect for controlling type I and II diabetes.