제2형 당뇨병이 뇌내 구조적 공분산 네트워크 및 기억력에 미치는 영향

Abstract

Introduction: Type 2 diabetes mellitus (T2DM) is a metabolic disease, which is characterized by elevated blood glucose levels due to loss of adequate β-cell insulin secretion accompanied by insulin resistance. Growing evidence suggests that glucose metabolic dysfunction generates structural and functional brain changes and subsequent cognitive function in patients with T2DM. Consequently, cognitive dysfunction has been considered as an emerging complication of T2DM. It is widely known that patients with T2DM are likely to have global, to a varying degree, brain atrophy and related cognitive decline when compared to healthy controls. However, specific brain regions that are particularly susceptible to T2DM or that are specifically associated with cognitive dysfunction vary among studies. Here, we aimed to investigate structural brain alterations in relation to T2DM, and their influence on cognitive function. Methods: The study participants included patients with T2DM (n = 100, T2DM group) and age- and sex-matched healthy individuals (n = 50, control group). The study participants were aged between 30 and 60 years. All patients with T2DM had a diagnosis of T2DM within five years and did not have any serious diabetes-related complications. We obtained high-resolution T1-weighted images using a 1.5 Tesla magnetic resonance imaging (MRI) scanner from all participants. Structural covariance networks were identified by applying independent component analysis (ICA) on the gray matter images. Memory performance was evaluated using a global composite score of the Rey-Osterrieth Complex Figure Test (ROCF) and California Verbal Learning Test (CVLT), which examines visual memory and verbal memory, respectively. The gray matter volumes of each structural covariance network and memory performance were compared between the T2DM and control groups. We investigated whether changes in gray matter volumes of the structural covariance networks were associated with declines in memory performance in patients with T2DM. Moreover, we explored whether diabetes-related clinical biomarkers were associated with gray matter volumes of the structural covariance networks. Results: Ten structural covariance networks were derived from ICA on gray matter images of all individuals. The T2DM group showed smaller gray matter volumes in the precuneus (Bonferroni-corrected P = 0.003) and insular-opercular network (Bonferroni-corrected P = 0.02) compared to the control group. The T2DM group had lower memory performance than the control group (P = 0.001). Moreover, smaller gray matter volumes of the precuneus network (r = 0.32, P = 0.001) and the insular-opercular network (r = 0.20, P = 0.047) were associated with lower memory performance in patients with T2DM. No such associations were found in the control group. Longer disease duration of T2DM was associated with smaller gray matter volumes of the precuneus network (r = -0.26, P = 0.008). Conclusion: The present study aimed to investigate T2DM-specific structural alterations in the brain and their associations with memory dysfunction. Prior studies have reported gray matter volume reductions in various brain regions including the frontal gyrus, temporal gyrus, hippocampus, precuneus, and insula. Our study demonstrates structural alterations in the precuneus and insular-opercular networks even from the early stages of T2DM. Moreover, these alterations were correlated with lower memory performance in patients with T2DM. These findings suggest that changes in gray matter volumes of the precuneus and insular-opercular network may serve as predictors of later cognitive decline in patients with T2DM. The current study provides insight regarding therapeutic targets for preventing brain deficits and subsequent memory decline in patients with T2DM. ;서론: 제2형 당뇨병(type 2 diabetes mellitus)은 인슐린 저항성(insulin resistance)과 인슐린 분비 결함을 주 원인으로 발병하는 질환으로, 고혈당을 특징으로 하는 복합적인 만성 대사성 질환이다. 최근 제2형 당뇨병이 신체적 이상뿐만 아니라 뇌의 구조와 기능에 영향을 미친다는 것이 활발하게 보고됨에 따라 제2형 당뇨병 환자군에서 중요하게 예방해야 할 합병증으로 인지기능 장애(cognitive dysfunction)가 주목받고 있다. 선행연구에 따르면 제2형 당뇨병 환자군의 경우 정상대조군에 비하여 뇌 위축(brain atrophy)이 발생할 가능성이 높고 이로 인해 인지기능 저하가 발생할 수 있다. 그러나 뇌의 세부적인 구조와 기능을 고려하였을 때 제2형 당뇨병 환자군에서 정상대조군보다 뇌 위축이 특히 심각한 뇌 영역 및 특정 인지기능 저하와 연관성을 보인 뇌 영역은 연구마다 상이하게 보고되었다. 본 연구는 제2형 당뇨병 환자군에서 정상군에 비하여 뇌 위축이 나타나는 영역을 데이터 기반(data-driven) 방식을 적용하여 확인하고자 한다. 특히 제2형 당뇨병 환자군에서의 뇌내 이상을 네트워크 관점에서 분석하고자 구조적 공분산 네트워크 방법론을 활용하고자 한다. 제2형 당뇨병에서 크게 저하되는 인지기능으로 알려져있는 기억력을 평가하고, 특정 뇌내 네트워크의 회백질 용적이 기억력과 상관관계를 보이는지를 평가하고자 한다. 마지막으로, 제2형 당뇨병 환자군에서 당뇨병 관련 임상적 특성들이 뇌내 네트워크의 위축과 연관되어 있는지 탐색적으로 분석하고자 한다. 방법: 본 연구는 만 30세에서 만 60세 사이의 제2형 당뇨병 환자군 100명과 정상대조군 50명을 대상으로 하였다. 제2형 당뇨병 환자군으로 최근 5년 이내에 제2형 당뇨병 진단을 받았으며 당뇨병 관련 심각한 합병증을 동반하고 있지 않은 사람이 참여하였다. 모든 연구대상자에서 1.5 Tesla의 자기공명영상 기기(magnetic resonance imaging scanner)를 사용하여 고해상도 T1-강조 영상(high-resolution T1-weighted image)를 획득하였다. T1-강조 영상을 전처리한 후 획득한 회백질 영상에 독립 성분 분석(independent component analysis)을 적용하여 뇌내 구조적 공분산 네트워크(structural covariance network)를 나타내는 성분(component)들을 추출하였다. 추출된 구조적 공분산 네트워크마다 회백질 용적(gray matter volume)을 구하여 제2형 당뇨병 환자군과 정상대조군 간 용적 차이가 존재하는지 확인하였다. 연구대상자들의 기억력 검사로 Rey-Osterrieth 복합도형검사(Rey-Osterrieth Complex Figure Test)를 사용하여 시각적 기억력(visual memory)을 평가하였고, 한국판 캘리포니아 언어학습검사(California Verbal Learning Test)를 사용하여 언어적 기억력(verbal memory)을 평가하였다. 각 기억력 평가 점수로부터 산출한 기억력 종합점수(memory composite score)를 비교하여 두 군간 기억력에 차이가 있는지 비교하였다. 또한, 구조적 공분산 네트워크 내의 회백질 용적과 기억력 간 상관관계가 존재하는지 분석하였다. 탐색적으로, 제2형 당뇨병 환자군에서 당뇨병 관련 임상 지표인 당뇨병 유병 기간, 당화혈색소, 공복 혈당, 식후 2시간 후 혈당, 공복 인슐린, 공복 c-펩티드, HOMA-IR (Homeostatic Model Assessment for Insulin Resistance), HOMA-베타세포 기능(HOMA-beta cell function)과 회백질 용적 저하 간 연관성을 각각 분석하였다. 결과: T1-강조 영상에 대한 독립 성분 분석으로 추출한 10개의 구조적 공분산 네트워크 중, 제2형 당뇨병 환자군에서 정상대조군에 비하여 쐐기앞소엽 네트워크(precuneus network)와 섬엽-판개 네트워크(insular-opercular network)의 회백질 용적이 저하되어 있는 양상이 관찰되었다(쐐기앞소엽 네트워크, Bonferroni-corrected P = 0.003; 섬엽-판개 네트워크, Bonferroni-corrected P = 0.02). 제2형 당뇨병 환자군과 정상대조군간 기억력 종합점수를 비교하였을 때 제2형 당뇨병 환자군에서 기억력이 유의하게 낮음을 확인하였다(P = 0.001). 또한, 제2형 당뇨병 환자군에서 쐐기앞소엽 네트워크의 회백질 용적이 작을수록 기억력 종합점수가 낮은 상관관계를 나타내었으며(r = 0.32, P = 0.001), 섬엽-판개 네트워크의 회백질 용적 또한 기억력 종합점수와 상관관계를 보였다(r = 0.20, P = 0.047). 정상대조군에서는 해당 네트워크의 회백질 용적과 기억력 종합점수 간 유의한 상관관계가 관찰되지 않았다. 당뇨병 관련 임상 지표들에 대한 상관관계 분석에서는, 당뇨병 유병 기간이 길수록 쐐기앞소엽 네트워크의 회백질 용적이 작은 음의 상관관계가 관찰되었고(r = -0.26, P = 0.008), 유병 기간은 섬엽-판개 네트워크의 회백질 용적과는 상관관계를 보이지 않았다. 그 외 혈당 관련 지표와 회색질 용적 간 상관관계는 발견되지 않았다. 결론: 본 연구에서는 제2형 당뇨병의 초기 단계부터 쐐기앞소엽 네트워크와 섬엽 네트워크에서 구조적 연결성 손상이 발생함을 관찰하였고, 이러한 뇌내 구조 이상이 기억력 저하에 영향을 미칠 수 있음을 확인하였다. 또한 제2형 당뇨병의 유병 기간이 길수록 쐐기앞소엽 네트워크의 구조적 연결성 손상이 큰 상관관계를 확인하였다. 본 연구는 제2형 당뇨병에 의한 뇌내 구조적 손상과 인지기능 저하 사이의 생물학적 기전을 규명하는데 있어서 실마리가 되리라 기대한다. 추후 연구를 통해 쐐기앞소엽과 섬엽-판개에서의 회백질 용적 변화를 제2형 당뇨병에 의한 뇌내 구조적 손상의 조기지표로 활용하거나, 제2형 당뇨병 환자군에서 인지기능 저하의 예측인자로 활용할 수 있을 것이다.