Computational Studies of Janus Kinase (JAK) 1 Selective Inhibitors

Abstract

The Janus kinase (JAK) is one of receptor-associated tyrosine kinases and consists of 4 subtypes: JAK1, JAK2, JAK3, and TYK2. The JAKs play a critical role in the regulation of cytokine receptor signaling, signal transducer, and activators of transcription signaling cascade in mucosal immune cells. The abnormal cell proliferation leads to up-regulated JAK activity, which may be involved in pathological conditions such as inflammatory bowel disease (IBD). Since non-selective JAK inhibitors could result in undesired side effects, it is desirable to specifically target JAK1 which has a dominant role in IBD. Recently, promising lead compounds with JAK1 selectivity, which may have therapeutic effectiveness for IBD, were discovered. To explain the subtype selectivity of the novel compounds in JAK1, molecular docking studies were performed. I found the reasonable binding interactions between JAK1 and the compounds by analyzing the binding modes. Understanding the JAK1 selectivity of these compounds could provide valuable insight into the development of drug candidates for IBD.;Janus Kinases (JAKs)는 비수용체 티로신인산화효소로서, JAK1, JAK2, JAK3, 그리고 TYK2 네 가지 아형으로 이루어졌다. JAKs는 시토카인 수용체 신호전달에서 중추적인 역할을 하며, 비정상적 세포증식으로 인한 JAK의 활성 증가는 자가면역질환을 야기하기도 한다. 각 아형은 다른 종류의 시토카인과 상호작용 하기 때문에 비선택적 JAK 억제제는 원치 않는 부작용을 발생시킬 수 있다. 최근 염증성 장질환에 주요한 역할을 하는 JAK1에 대한 선택성을 갖는 물질이 개발되었다. 이 물질의 JAK1 선택성과 구조-활성 상관관계를 설명하기 위해 분자도킹을 수행하였으며, 그렇게 해서 얻어진 단백질-리간드 복합체 분석을 통해 합리적인 상호작용을 확인할 수 있었다. 이러한 발견은 염증성 장질환 치료제 개발에 있어 중요한 정보를 제공해줄 수 있을 것으로 기대된다.