전사체 기반 유방암 환자의 방사선 내성 관련 발현 패턴 분석 및 표적 발굴

Abstract

유방암 환자에게 방사선 치료는 불가결하며, 방사선 내성은 예후를 악화하는 원인이다. 특히 표적 치료가 제한된 삼중음성유방암(TNBC)에 효과적인 방사선 치료는 더욱 중요하다. 본 연구에서는 방사선 내성 TNBC의 잠재적인 바이오마커로서 Na+/H+ exchanger isoform 1(NHE1)을 지목하고, NHE1 억제제의 방사선 내성 완화 효과를 기전 수준에서 해석하였다. 방사선 내성을 유도한 세포주 모델은 면역 반응, 세포 노화, 세포외기질(ECM)과 주요 전사인자인 NF-κB 관련 경로가 중점적으로 상향조절 되었으며 NHE1의 억제에 의해 발현 양상이 변화하였다. 또한 The Cancer Genome Atlas(TCGA)에서 수집한 TNBC 환자 239명을 이러한 방사선 내성 연관 기전에 기반해 분류하였다. 방사선 내성 추정 그룹으로 분류된 환자군은 상대적으로 높은 NHE1 발현을 보였으며, 예후 차이가 방사선 치료 경험 여부에 따랐다. 더 나아가, 방사선 내성 유방암 세포주의 전사체를 통합한 방사선 내성 유전자 시그니처를 확립해 약물 유도 전사체의 점층적 시그니처와 비교하였다. 이어서 시그니처 패턴의 유사도 순위와 약물-표적 상호작용 데이터로 방사선 내성의 바이오마커 유전자를 예측하고, 예측한 유전자의 순위로 기존 약물을 방사선 내성에 대해 재창출하였다. 결론적으로, 본 연구는 바이오마커와 방사선 내성의 기전 수준 연관을 확인하고 실제 환자 수준에서 검토하였다. 또한, 방사선 내성과 약물의 시그니처 패턴을 비교해 치료 표적을 예측하고 신약 재창출을 수행하였다.;Breast cancer requires radiation therapy (RT), but radioresistance (RR) causes a worse prognosis. Efficient RT is especially important in the treatment of triple-negative breast cancer (TNBC), for which targeted therapy is limited. In this study, Na+/H+ exchanger isoform 1 (NHE1) was evaluated as a potential biomarker in radioresistant TNBC, and the influence of NHE1 inhibitors at the pathway level was studied. Several pathways were upregulated in radioresistant cells, such as cellular senescence, extracellular matrix, and NF-kB, which is the primary transcription factor of RR. NHE1 inhibitors changed the expression of these pathways. Also, 239 TNBC patients from a dataset of The Cancer Genome Atlas (TCGA) were classified using these radioresistance-associated processes. The patient group estimated as having RR had higher NHE1 expression, and the patients who received radiotherapy had a significantly different in prognosis from the patients who did not. Furthermore, RR signatures constructed using public transcriptome data were compared with gradual drug signatures obtained from drug-induced transcriptome databases. Therapeutic targets of RR were predicted based on the similarity ranking of gene signature patterns, and drugs for treating RR were rediscovered with the ranking of predicted genes. In conclusion, an association between a biomarker and RR was identified at the pathway level, and clinical relevance of the association between clinical relevance between the biomarker and RR-related processes was confirmed. Moreover, gene signature patterns of RR and drugs were compared to predict therapeutic targets, then these were applied to drug repositioning.