Relationship of Senescence and Pulmonary Fibrosis

Abstract

IPF는 간질성 폐질환 중 하나로 매우 드물게 발병하고 정확한 원인은 알 수 없지만 노화는 원인 중 하나로 알려져 있다. 세포 노화 (Senescence)가 발생하면 종양을 억제하거나 조직을 재생하는 등 긍정적인 역할을 하기도 하지만 노화 세포가 축적되어 노화 (Aging)가 진행되면서 전체적인 신체 기능이 감소하게 된다. IPF의 메커니즘이 명확하지 않아 치료법이 아직 미흡한 실정이므로 다양한 치료법이 개발 중이다. 그 일환 중 하나로 노화 세포를 타겟으로 하여 제거함으로써 노화 세포의 축적으로 인한 노화의 진행을 억제하여 IPF의 치료에 활용하는 연구가 시도되고 있다. 이번 연구에서는 세포 노화와 IPF의 연관성을 확인하고자 하였으며 이를 위해 다양한 마우스 모델에서 세포 노화와 폐 섬유화의 연관성을 확인하였다. 자연 노화 모델에서는 다른 약물 처리를 하지 않고 노화가 진행된 2년 정도의 수명인 마우스에서 자연적으로 노화가 진행된 것을 확인하고자 세포 노화의 대표적인 단백질인 β-gal과 p16의 발현을 통하여 확인하였다. 또한 폐 섬유화가 진행되었는지 폐 조직을 통한 염색으로 콜라겐의 축적을 확인하여 자연적으로 노화가 진행되었을 때 폐 섬유화의 진행을 확인하였다. 또한 BLM과 IR은 폐 섬유화를 유발하는 인자로 알려져 있다. BLM 과 IR에 의한 마우스 폐 섬유화 모델에서 세포 노화의 대표적인 단백질인 β-gal과 p16의 발현이 증가함을 확인하여 세포 노화가 진행됨을 확인하였다. IR 모델에서 12주까지 점차적으로 콜라겐의 축적과 β-gal과 p16의 발현이 증가함을 확인하여 폐 섬유화와 세포 노화가 IR에 의해 진행됨을 확인하였다. 그리고 폐 섬유화는 표피세포가 중간엽세포로 전환되는 EMT라는 과정을 거쳐 일어나게 된다. 따라서 EMT를 억제함으로써 폐 섬유화로의 진행을 억제하고자 표피세포의 대표적인 단백질인 E-cadherin의 프로모터의 활성을 증가시키는 천연물을 스크리닝하여 rutaecarpine을 선정하게 되었다. 이에 추가적으로 E-cadherin의 프로모터의 활성을 증가시키는rutaecarpine이 EMT를 억제하는 메커니즘에 대한 추가적인 연구가 필요하다. EMT를 억제하는 효과가 있는 rutaecarpine이 결과적으로 폐 섬유화를 억제하는 효과가 있는지, 그리고 세포 노화를 완화시키는 효과가 있는지를 확인하기 위해 BLM 에 의한 마우스 폐 섬유화 모델에서 실험하였다. 위의 결과들을 통해 폐 섬유화와 세포 노화의 연관성을 살펴보았고 rutaecarpine이 폐 섬유화와 세포 노화를 억제하는 효과가 있음을 확인하였다. 이는 rutaecarpine이 세포 노화의 modulator로서의 가능성이 있음을 시사한다. 또한 IR에 의한 세포 노화가 일어난 세포 노화를 구축하였으며 이를 통해 향후 rutaecarpine이 어떠한 메커니즘으로 세포 모델에서 세포 노화와 폐 섬유화를 억제하는지, 세포 노화와 EMT의 연관성에 대해 앞으로 심화 연구가 필요하다.;Cellular senescence is characterized by cell cycle arrest, which happens when a cell permanently leaves the cell cycle. It has the beneficial aspects of protecting against tumor development. However, there are side effects due to the accumulation of senescent cells, such as senescence-related diseases. Among them, idiopathic pulmonary fibrosis (IPF) is an incurable and irreparable pulmonary disease with few treatment options. In particular, few therapies have been investigated to eliminate senescent cells to treat IPF patients. There are many studies implicating epithelial-mesenchymal transition (EMT) as a cause of pulmonary fibrosis. Furthermore, it is actively investigated that senescence is associated with pulmonary fibrosis. Therefore, it may be relevant between senescence, EMT and pulmonary fibrosis. In this study, using three different pulmonary fibrosis models in vivo, senescence markers, β-gal and p16 were identified in each pulmonary fibrosis model whether there is relevance between senescence and pulmonary fibrosis. Furthermore, rutaecarpine reduced senescence in bleomycin (BLM)-induced pulmonary fibrosis model, which was identified as an enhancer of E-cadherin promoter activity. Therefore, even though elucidation of more detailed mechanisms should be necessary, it can be suggested that EMT inhibitor such as rutaecarpine modulates senescence, which may finally result in inhibition of lung fibrosis.