Hyaluronic acid-bilirubin Nanoparticles as a Tumor Microenvironment-responsive Nanomedicine for Targeted Cancer Therapy

Abstract

Among the tumor microenvironment (TME), high levels of reactive oxygen species have garnered much attention as a promising therapeutic target as well as a stimulus for drug release. Here, ROS-responsive hyaluronic acid-bilirubin nanoparticles loaded with doxorubicin (DOX@HABN) to specifically deliver and release DOX at the tumor tissue are reported. The hyaluronic acid shell acts as an active targeting ligand that is capable of specific binding to the CD44-overexpressing tumors. Bilirubin (BR) core has intrinsic anti-cancer activity and ROS-responsive solubility change properties. Doxorubicin-loaded HABNs (DOX@HABN) with a size of 100nm are prepared by a one-step film layer process. DOX@HABN showed ROS-responsive disruption, leading to ROS-mediated drug releases. HABN can specifically target ROS overproducing, CD44-overexpressing HeLa cells with rapid drug releases, leading to synergistic anti-cancer activity. Furthermore, intravenous administered HABN-cy5.5 preferentially localized tumor of HeLa-tumor bearing mice. Finally, intravenous injection of DOX@HABN into HeLa tumor‐bearing mice results in greater antitumor efficacy compared with free DOX, HABN only, and DOX@PEG-BN without causing any appreciable body weight loss. Taken together, this study suggests that DOX@HABN may hold great potential as a ROS-responsive nanomedicine for targeted cancer treatment.;종양 미세 환경에서의 높은 수준의 활성 산소종은 유망한 치료의 표적으로 많은 관심을 받았습니다. 그래서 종양 조직에 독소루비신(DOX)을 특이적으로 전달하고 방출하기 위해 독소루비신이 로딩된 활성 산소종 반응성 히알루론산-빌리루빈 나노입자(DOX@HABN)를 보고합니다. 히알루론산 껍질은 CD 44를 과발현 하고 있는 종양에 특이적으로 결합할 수 있는 활성 표적의 리간드로 작용합니다. 빌리루빈은 고유의 항암 활성과 활성 산소종 반응성에 대한 용해도 변화의 특성을 가지고 있습니다. 이를 통해 100nm 크기의 DOX@HABN를 필름층 방법으로 제조하였습니다. DOX@HABN은 활성 산소종에 반응하고 매개하여 약물의 방출로 이어졌습니다. 히알루론산 빌리루빈 나노입자는 활성 산소종을 대량 생산하고 CD 44를 과발현 하고 있는 HeLa 세포를 빠르게 약물 방출로 표적화하여 높은 항암 활성을 유도할 수 있었습니다. 또한 정맥 투여된 HABN-Cy 5.5는 HeLa 마우스의 종양을 우선적으로 국소화 시켰습니다. 마지막으로 HeLa 종양을 가지고 있는 마우스에 DOX@HABN을 정맥 주사하면 눈에 띄는 체중 감소 없이 독소루비신, 히알루론산 빌리루빈 나노입자 단독 투여 및 DOX@PEG-BN에 비해 더 큰 항종양 효능이 나타났습니다. 종합하면, 이 연구는 DOX@HABN이 표적 암 치료를 위한 활성 산소종 반응성 나노의약으로서 높은 잠재력을 보유할 수 있음을 보여주었습니다.