Vaccine strategy that enhances the protective efficacy of systemic immunization against influenza infection by establishing lung-resident memory CD8 T-cells

Abstract

현재 인플루엔자 백신은 인플루엔자 표면 당단백질, 헤마글루티닌(Hemagglutinin)과 뉴라미니데이즈(Neuraminidase)에 대한 중화항체를 유도한다. 이 단백질들은 지속적으로 변이와 재편성 과정을 거치므로 해당 항원에 의해 유도된 항체는 변이 바이러스에 대한 보호면역을 제공할 수 없다. 따라서 바이러스의 변이가 적은 보존된 부위를 표적 하는 범용 인플루엔자 백신의 필요성이 점차 증가하고 있다. 범용 인플루엔자 백신은 세포성 및 체액성 면역반응을 유도하여, 다양한 인플루엔자 아형에 대한 오래 지속되는 방어 능력을 제공해야 한다. 본 연구는 유력한 범용 인플루엔자 백신 후보인 인플루엔자 핵 단백질 발현 재조합 아데노 바이러스 (rAd/NP)의 비강 내 경로 투여가 호흡기에 조직 상주 기억 CD8 T 세포 (TRM) 군집을 확립하였으며, 인플루엔자 감염에 완벽한 방어를 제공하는 반면, 근육 내 경로 투여는 호흡기에 조직 상주 기억 CD8 T 세포 (TRM) 군집을 확립하지 못하였고, 인플루엔자 감염에 대한 방어를 제공하지 못하는 것을 확인하였다. 조직 상주 기억 T 세포 (TRM)는 순환하는 기억 T 세포와 구별되는 특징을 가지며, 재순환 없이 조직에 상주하여 사이토카인을 빠르게 방출해 병원체 제거를 가속화한다. 따라서 호흡기에 조직 상주 기억 T 세포(TRM)를 확립하는 것이 호흡기 바이러스 감염에 대한 방어의 핵심 요소이다. 근육 내 경로로 투여된 rAd/NP 백신의 효능을 개선하기위해 “prime-and-deploy”전략을 적용하였다. 이 전략은 rAd/NP 백신 근육 내 접종 후 항원을 발현하지 않는 아데노 벡터 (rAd/mock)를 비강으로 투여하여 국소 염증을 유발함으로써 순환 T 세포를 호흡기로 모집하고 폐 상주 기억 CD8 T 세포 (TRM) 군집 설립을 유도하는 전략이다. “prime-and-deploy” 요법은 폐 상주 기억 CD8 T 세포 (TRM) 군집을 성공적으로 확립하였으며, 인플루엔자 A, B 감염에 대한 완전한 방어를 제공하였다. 따라서 본 연구를 통해 “prime-and-deploy” 전략이 전신면역을 유도할 뿐만 아니라 점막면역도 효과적으로 향상시키는 것을 확인 하였다. 이는 현재 근육 내 경로로 투여되는 인플루엔자 백신의 효능을 개선할 수 있으며, 범용 인플루엔자 백신에 효과적으로 적용될 수 있음을 시사한다.;Current influenza vaccines target highly variable hemagglutinin and neuraminidase to induce neutralizing antibodies, which are needed to be reformulated every year. Universal influenza vaccines focus to generate broadly cross-reactive immune responses, and T cell-based universal vaccines focus on cytotoxic T-lymphocytes, especially the TRM population in the respiratory tract, which are known to provide superior protection to circulating memory T cells. This study demonstrated that intramuscular administration of adenovirus-based vaccine expressing nucleoprotein of influenza virus elicited low-level CD8 TRM population in the lungs and airways, and yielded poor protective efficacy against lethal influenza virus challenge. However, a novel “prime-and-deploy” strategy that combines intramuscular vaccination and subsequent local inflammation by intranasal administration of empty adenovector successfully established CD8+ TRM in the lungs, and provided complete protection against influenza virus challenge. Together, our results demonstrate that this “prime-and-deploy” vaccination strategy could be applied to the development of universal influenza vaccines.