Design, Synthesis, and Validation of Highly Reactive Benzynes Induced via Silyl Group Migration

Abstract

This dissertation describes the validation of highly reactive benzynes induced via the silyl group migration and their application through regioselective benzyne transformations. The usability of synthetic methods is demonstrated by synthesis of divergent compounds, including valuable natural products and pharmaceuticals. It is organized into six chapters and presents diverse reactions employing different types of benzyne precursors. Chapter 1 introduces the overall background of thesis, which encompasses the concepts of Brook rearrangement, benzyne chemistry, and benzynes generated by Brook rearrangement. On the basis of these concepts, general synthetic scheme of this thesis is proposed, which is formation and application of 3-substituted benzyne intermediates induced via silyl migration from novel benzyne precursors. Chapter 2 illustrates the feasibility of hydroxybenzynes formed by 1,3-C(sp2)-to-O Brook rearrangement in phenol aromatic ring, in conjunction with their application in nucleophilic addition and cycloaddition reactions with high regioselectivity. Several control experiments demonstrate that hydroxybenzyne intermediate was generated by intramolecular silyl group migration in presence of base. Chapter 3 presents the formation of aminobenzyne intermediates induced by unprecedented 1,3-aza-Brook rearrangement and their transformations to allow a facile access of aniline-containing valuable compounds. Through DFT studies, the experimental results on the regioselectivity in nucleophilic addition reactions were supported. The utility of this synthetic method is finally proved by the synthesis of natural product, xylanigripones A. Chapter 4 reports meta-selective C−H borylation of aminobenzyne precursors. The functionalization of boryl aminobenzyne precursors produces variety of novel aminobenzyne precursors. Finally, the utility of the boryl aminobenzyne precursors was demonstrated by synthesis of 1,3,5-trisubstituted aminoarenes using one-pot Suzuki-Miyaura coupling reaction/benzyne nucleophilic addition. Chapter 5 describes intramolecular [4+2] cycloadditions and ene reactions using aminobenzyne precursors. The aminobenzyne induced by 1,3-aza Brook rearrangement undergoes intramolecular pericyclic reactions under mild reaction conditions, allowing synthesis of benzofused N-heterocycles. Furthermore, intramolecular HDDA reaction of aminobenzyne formed by silyl migration was demonstrated. The resulting napthyne carried out intermolecular [4+2] cycloaddition to afford nitrogen-containing polycyclic aromatic compounds. Chapter 6 presents synthetic methods for benzoxazole derivatives through amidobenzyne formed by 1,5-Brook rearrangement. The intramolecular attack of amido group in amidobenzyne allows synthesis of 2-substiuted benzoxazoles. Furthermore, Ag/Pd bimetallic cross coupling reaction of amidobenzyne provides 2,7-disubstituted benzoxazoles by mediating a benzoxazolyl silver species. The generation of benzoxazolyl silver species is induced by unprecedented intramolecular oxy-argentation of benzyne and is subsequently engaged with Pd-catalyzed coupling reaction, resulting in valuable C2,7-disubstituted benzoxazole derivatives with broad functional group tolerance. Notably, the position of a silyl group in the benzyne precursor was revealed to be important for benzyne generation because C-Si bond cleavage is affected by 1,5-Brook rearrangement.;본 졸업논문은 실릴기 이동을 통해 유도되는 고 반응성 벤자인을 디자인 및 검증하고 다양한 벤자인의 위치 선택적 반응으로 적용하는 것을 기반으로 한 연구를 담고있다. 이 연구의 유용성은 천연물 및 의약품 등의 유용한 화합물을 효과적으로 합성함으로써 입증되었다. 본 논문은 6 개의 장으로 구성되어 있으며, 각각 다양한 벤자인 전구체로부터 진행 될 수 있는 벤자인 반응들을 제시한다. 1 장에서는 논문의 전반적 배경인 브룩 재배열, 벤자인 화학, 그리고 브룩 재배열에 의해 생성되는 벤자인의 개념을 소개한다. 나아가 이러한 개념을 바탕으로 본 연구에서 개발된 새로운 형태의 벤자인 전구체들을 제시하고, 실릴기 이동을 통해 유도되는 3-치환 벤자인 중간체를 이용한 반응을 보여주는 일반적인 합성 도식을 설명하였다. 2 장은 페놀 방향족 고리에서 실릴기가 탄소에서 산소로 이동하는 브룩 재배열을 통해 하이드록시벤자인 중간체를 형성할 수 있다는 것을 입증하고, 이를 이용해 다양한 위치선택적 친핵성 첨가 반응 및 고리화 첨가 반응이 수행됨을 보였다. 또한 여러 대조 실험을 통해 염기 존재 하에 실릴기가 분자 내에서 이동하여 하이드록시벤진이 생성되었음을 입증했다. 3 장에서는 1,3-아자-브룩 재배열에 의해 아미노벤자인을 형성될 수 있다는 것을 확인하고, 이를 이용해 질소가 함유된 의미있는 화합물을 합성할 수 있는 합성 전략을 제시한다. 아미노벤자인 전구체로부터 다양한 친핵성 첨가 및 분자 간, 분자 내 [4+2], [3+2], [2+2] 고리화 첨가반응이 효과적으로 수행되었다. 또한 이러한 반응들이 위치 선택적으로 일어나는 실험적 결과를 DFT 계산 연구를 통해 다각도에서 이론적으로 해석하였다. 마지막으로, 아미노벤자인을 이용해 생리활성을 가진 천연물인 자일라니그리폰 A 을 효과적으로 합성하였고 이를 통해 이 합성법의 유용성을 입증하였다. 4 장에서는 아미노벤자인 전구체의 메타 선택적 C-H 보릴화 반응을 제시한다. 보릴화 된 아미노벤자인 전구체는 스즈키-미야우라 반응 및 산화적 변환과 같은 기능화를 통해 다양한 아미노 벤자인 전구체를 합성하였다. 특히, 보릴화 된 아미노벤자인 전구체로부터 스즈키-미야우라 반응 및 벤자인의 친핵성 첨가반응을 연속적으로 수행하여 1,3,5-삼치환 아미노아렌 유도체를 효과적으로 합성 가능함을 보여주었다. 5 장에서는 테더링(tethering)된 아미노벤자인 전구체를 이용해 벤자인의 분자내 [4+2] 고리화 첨가 및 인(ene) 반응을 소개하였다. 온화한 조건에서 아미노벤자인이 1,3-아자 브룩 재배열을 매개하여 형성되고, 분자 내 고리화 반응을 거쳐 맥각 알칼로이드 또는 인돌린 유도체와 같은 질소 함유 다고리 방향족 화합물이 합성된다. 또한 연속적인 분자 내 HDDA 및 분자 간 고리화 첨가 반응을 통해 다양한 반응으로의 응용이 가능함을 보였다. 6 장에서는 1,5-브룩 재배열에 의해 형성 되는 아미도벤자인을 이용하여 벤족사졸 유도체를 합성할 수 있는 전략을 제시한다. 아미도벤자인에서 아미도기의 분자 내 공격은 온화한 반응 조건에서 2-치환 벤족사졸 유도체의 합성을 가능하게 한다. 또한, 아미도벤자인은 은/팔라듐 촉매를 이용한 교차-짝지음 반응을 통해 2,7-이치환된 벤족사졸을 효과적으로 합성하였다. 이 과정에서 벤족사졸화 은 종이 매개되는데, 이 중간체는 전례 없는 밴자인의 분자 내 옥시-은화(oxy-argentation)반응에 의해 형성된다. 여러 대조 실험을 통해 이러한 벤족사졸화 은 종이 팔라듐 촉매를 이용한 교차 짝지음 반응의 금속 교환 과정에 참여한다는 것이 증명되었다. 특별히, 이러한 반응이 가능한 것에는 벤자인 전구체의 실릴기의 위치가 중요한 것으로 밝혀졌는데, 이는 C-Si 결합 절단이 1,5-브룩 재배열에 의해 영향을 받기 때문인 것으로 판단된다.